一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物凍干粉針劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物凍干 粉針劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸法舒地爾(fasudilhydrochloride,1),是日本旭化成株式會(huì)社和名古屋大 學(xué)合作開(kāi)發(fā)的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細(xì)胞內(nèi)Ca2 +拮抗劑,該藥能通過(guò)增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴(kuò)張血管,降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力,改 善腦組織微循環(huán),保護(hù)缺血腦組織,同時(shí)可拮抗炎性因子,保護(hù)神經(jīng)抗凋亡,促進(jìn)神經(jīng)再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市,2004年在中國(guó)上市,主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血 管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善,其臨床應(yīng)用范圍還將不斷擴(kuò)展,市場(chǎng)前景 看好。
[0003] 由于鹽酸法舒地爾具有引濕性,吸濕后會(huì)引起結(jié)塊、流動(dòng)性下降、潮解、晶型改變 等理化性質(zhì)的變化,從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內(nèi)在品質(zhì)。然而現(xiàn)有技術(shù)并未 提出相應(yīng)的解決方案,現(xiàn)有技術(shù)所涉及的晶型也未對(duì)此進(jìn)行改善。
[0004] 物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響,使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變,致使分 子或原子在晶格空間排列不同,形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與 臨床療效的重要因素之一,因此在藥物質(zhì)量控制中,晶型是其中的一個(gè)重要質(zhì)控指標(biāo)。藥物 的多晶型現(xiàn)象對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物,由于其分子排列有 序性的差異,分別處于不同的能量狀態(tài),通常無(wú)定型的藥物具有較大的位能,粒子間的結(jié)合 強(qiáng)度較晶型小,總的單位表面自由能較大,粒子間表面易水化,從而造成與結(jié)晶性藥物溶解 度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同,使其溶解性存在顯著差 異,導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率,直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝,最 終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。
[0005] 本發(fā)明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手,進(jìn)行了大量的試驗(yàn),驚喜地得到了一種不 同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸法舒地爾化合物,該化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比,純度高,流動(dòng)性好,穩(wěn)定 性好,雜質(zhì)含量低,不易吸濕,臨床應(yīng)用安全可靠,利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑, 穩(wěn)定性好,與溶劑配伍后穩(wěn)定性好,不溶性微粒含量極低,非常適于臨床應(yīng)用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物凍干粉 針劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的,采用的技術(shù)方案為: 本發(fā)明涉及一種治療腦缺血的藥物鹽酸法舒地爾組合物凍干粉針劑,包括鹽酸法舒地 爾和賦形劑,所述的鹽酸法舒地爾為晶體,使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示。
[0008] 作為優(yōu)選,以重量份計(jì),所述組合物凍干粉針劑由3重量份的鹽酸法舒地爾、 15-21重量份的賦形劑制成。
[0009] 作為優(yōu)選,以重量份計(jì),所述組合物凍干粉針劑由3重量份的鹽酸法舒地爾、18重 量份的賦形劑制成。
[0010] 作為優(yōu)選,所述的組合物凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟: 取處方量鹽酸法舒地爾化合物,用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康馁x形劑,調(diào)節(jié)PH 值,然后攪拌至pH不變后,補(bǔ)加注射用水至溶液體積為鹽酸法舒地爾重量的100倍,然后用 活性炭粗濾,依次經(jīng)1. 〇 y m,0? 45 y m,0? 22 y m的微孔濾膜除菌過(guò)濾,濾進(jìn)無(wú)菌室,測(cè)定pH 及含量合格后,灌裝,壓半塞,放入已降溫至_25°C的凍干箱中,低溫冷凍干燥,壓塞出箱, 乳蓋。
[0011] 作為優(yōu)選,所述賦形劑為海藻糖。
[0012] 作為優(yōu)選,所述的冷凍干燥為: 預(yù)凍:將分裝好的藥液于_25°C保溫凍干5小時(shí); 升華:將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空,-20°C保溫凍干18小時(shí); 干燥:將升華結(jié)束后的樣品升溫至35°C,保溫干燥3小時(shí)。
[0013] 作為優(yōu)選,所述調(diào)節(jié)pH為6. 0-8.0。
[0014] 本發(fā)明組合物凍干粉針劑中的鹽酸法舒地爾晶體的制備方法包括以下步驟: (1) 將鹽酸法舒地爾粗品進(jìn)行研磨,過(guò)60目篩,然后加入到體積為鹽酸法舒地爾重量 的6倍的去離子水中,130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘; (2) 90轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為鹽酸法舒地爾重量的4倍的乙醇,同時(shí)升溫至30°C; (3) 溶液加完后,靜置3小時(shí),150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下滴加0°C的體積為鹽酸法舒地爾重量 的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液,乙醚、三氯甲烷的體積比為3:1,2h內(nèi)勻速滴加完畢; (4) 滴加完成后降溫至-5°C,在110轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h,靜置Ih析出 晶體,過(guò)濾,洗滌,真空干燥獲得鹽酸法舒地爾晶體。
[0015] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明: 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制,制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸法舒地爾新 晶型,該鹽酸法舒地爾晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有 性質(zhì),經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),該新晶型化合物純度高,流動(dòng)性好,穩(wěn)定性好,雜質(zhì)含量低,不易吸濕,臨 床應(yīng)用安全可靠,利用該新晶型化合物制得的凍干粉針劑,穩(wěn)定性好,與溶劑配伍后穩(wěn)定性 好,不溶性微粒含量極低,非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明,但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0018] 實(shí)施例1:鹽酸法舒地爾晶體的制備 (1) 將鹽酸法舒地爾粗品進(jìn)行研磨,過(guò)60目篩,然后加入到體積為鹽酸法舒地爾重量 的6倍的去離子水中,130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘; (2) 90轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為鹽酸法舒地爾重量的4倍的乙醇,同時(shí)升溫至30°C; (3) 溶液加完后,靜置3小時(shí),150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下滴加0°C的體積為鹽酸法舒地爾重量 的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液,乙醚、三氯甲烷的體積比為3:1,2h內(nèi)勻速滴加完; (4) 滴加完成后降溫至-5°C,在110轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h,靜置Ih析出 晶體,過(guò)濾,洗滌,真空干燥獲得鹽酸法舒地爾晶體。
[0019] 制備得到的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0020] 實(shí)施例2:鹽酸法舒地爾凍干粉針劑的制備 處方:以重量份計(jì),實(shí)施例1制得的鹽酸法舒地爾晶型化合物3份,海藻糖15份。
[0021] 取實(shí)施例1制備的鹽酸法舒地爾化合物,用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤胩幏搅康暮?藻糖,調(diào)節(jié)PH值為6. 0-8. 0,然后攪拌至pH不變后,補(bǔ)加注射用水至溶液體積為鹽酸法舒地 爾重量的100倍,然后用活性炭粗濾,依次經(jīng)I. 0 y m,0? 45 y m,0? 22 y m的微孔濾膜除菌過(guò) 濾,濾進(jìn)無(wú)菌室,測(cè)定pH及含量合格后,灌裝,壓半塞,放入已降溫至-25°C的凍干箱中,低 溫冷凍干燥,壓塞出箱,乳蓋。
[0022] 所述的冷凍干燥為: 預(yù)凍:將分裝好的藥液于_25°C保溫凍干5小時(shí); 升華:將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空,-20°C保溫凍干18小時(shí); 干燥:將升華結(jié)束后的樣品升溫至35°C,保溫干燥3小時(shí)。
[0023] 實(shí)施例3:鹽酸法舒地爾凍干粉針劑的制備 處方:以重量份計(jì),實(shí)施例1制得的鹽酸法舒地爾晶型化合物3份,海藻糖18份。
[0024] 取實(shí)施例1制備的鹽酸法舒地爾化合物,用注射用水?dāng)嚢枞芙?,加入處方量的?藻糖,調(diào)節(jié)PH值為6. 0-8. 0,然后攪拌至pH不變后,補(bǔ)加注射用水至溶液體積為鹽酸法舒地 爾重量的100倍,然后用活性炭粗濾,依次經(jīng)I. 0 y m,0? 45 y m,0? 22 y m的微孔濾膜除菌過(guò) 濾,濾進(jìn)無(wú)菌室,測(cè)定pH及含量