一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及其制備方法，屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 泮托拉唑鈉，英文名稱：PantoprazoleSodium，其化學(xué)名稱為：5_二氟甲氧 基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基）_甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑鈉一水合物。注射 用泮托拉唑鈉適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病變，復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化 道出血。泮托拉唑為質(zhì)子栗抑制劑，通過與胃壁細胞的H+-K+ATP酶系統(tǒng)的兩個位點共價結(jié) 合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟。該作用呈劑量依賴性并使基礎(chǔ)和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均 受抑制。本品與H+-K+ATP酶的結(jié)合可導(dǎo)致其抗胃酸分泌作用持續(xù)24小時以上。質(zhì)子栗抑 制藥（PPI)是近代治療胃酸異常分泌相關(guān)疾病應(yīng)用得最多的基本藥物之一。泮托拉唑（商 品名：潘妥洛克）是由德國BykGulden藥廠研制和開發(fā)的產(chǎn)品，是繼奧美拉唑和蘭索拉唑 之后第三個上市的質(zhì)子栗抑制劑，也是目前唯一兩種劑型（片劑、注射劑）均獲得美國FDA 批準(zhǔn)的質(zhì)子栗抑制劑。由于泮托拉唑在吡啶環(huán)和苯并咪唑環(huán)上的取代基團與奧美拉唑及蘭 索拉唑有所不同，從而決定了它在生化、藥代動力學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)的差異，使其具有更強的 選擇性和特異性：泮托拉唑在微酸的細胞成分（如溶酶體和嗜鉻顆粒）中激活成活性形式 一次磺酰胺的速度更慢，從而使其與壁細胞外的巰基反應(yīng)減少到最低程度，提高了藥物的 穩(wěn)定性。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)公開了多種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法，如CN1235018、CN101011397、CN1679563、CN101229138、CN102085190 等。
[0004] 上述泮托拉唑鈉凍干粉針劑處方中，加入輔料的種類和用量過多，對制劑過程的 控制要求過高，操作不方便，凍干工藝較為復(fù)雜，成本較高。此外大量的輔料在儲存過程中 可能相互作用影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，不利于推廣。
[0005] 王曉蕙等報道了"泮托拉唑鈉凍干注射劑的研制"（《中國藥房》，2005年第16卷 第2期），其公開了一種泮托拉唑鈉凍干注射劑，具體是由泮托拉唑鈉、依地酸二鈉和甘露 醇為原料制備的泮托拉唑鈉凍干制劑。雖然其處方相對簡單，采用的輔料種類少，但其輔料 用量仍較高，同樣不宜推廣使用。
[0006] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及其制備方法。本 發(fā)明所提供的注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物質(zhì)量穩(wěn)定、成本低、有關(guān)物質(zhì)低，穩(wěn)定性 好，質(zhì)量可控，成型性良好，凍干品復(fù)溶性好，凍前溶液外觀澄清，凍干粉針劑的澄明度好。
[0008] 實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下：
[0009] 一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物，其原料包括泮托拉唑鈉、依地酸二鈉、甘 露醇。
[0010] 優(yōu)選地，以1000支計，所述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物，其原料包括泮托 拉唑鈉30-50g、依地酸二鈉0? l-2g、甘露醇10-60g。
[0011] 進一步優(yōu)選地，以1000支計，所述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物，其原料包 括泮托拉唑鈉35-45g、依地酸二鈉1-1. 5g、甘露醇15-50g。
[0012] 更進一步優(yōu)選地，以1000支計，所述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物，其原料 包括泮托拉唑鈉40g、依地酸二鈉I. 5g、甘露醇20g，注射用水加至2000mL。
[0013] 上述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物，其原料還包括適量pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉。
[0014] 上述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物中泮托拉唑鈉用量是以折干折純后的量 計（指扣除水分后含量按100%計算）。
[0015] 本發(fā)明還提供上述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物的制備方法，包括以下步 驟：
[0016] 1)在避光條件下，按處方量稱取泮托拉唑鈉、依地酸二鈉，取注射用水溶解，加活 性炭脫色，過濾，得藥液I ;
[0017] 2)按處方量稱取甘露醇，加注射用水煮沸，加活性炭脫色，過濾，得藥液II ;
[0018] 3)合并上述藥液I和藥液II，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10. 0-11. 0,補充注射用 水至全量，攪拌均勻；
[0019] 4)將步驟3)所得藥液經(jīng)微孔濾膜過濾后，分裝，冷凍干燥。
[0020] 上述制備方法中：
[0021] 步驟1)中，所述注射用水量為處方量的50% -70% ;
[0022] 所述活性炭用量為0. 05 % -0. 5 %，優(yōu)選為0. 1 % ;
[0023] 所述活性炭用量是指活性炭質(zhì)量（以g計）與藥液體積（以ml計）之比，即W/V ; 所述活性炭優(yōu)選為針用活性炭；所述活性炭脫色時間優(yōu)選為10-30min，更優(yōu)選為15min ;
[0024] 步驟2)中，所述注射用水量為處方量的20% -30% ;
[0025] 所述煮沸時間為20_50min ;優(yōu)選30min ;
[0026] 所述活性炭用量為0. 05 % -0. 5 %，優(yōu)選為0. 2 % ;
[0027] 所述活性炭用量是指活性炭質(zhì)量（以g計）與藥液體積（以ml計）之比，即W/V ; 所述活性炭優(yōu)選為針用活性炭；所述活性炭脫色時間優(yōu)選為10-30min，更優(yōu)選為15min ;
[0028] 步驟3)中，所述氫氧化鈉溶液優(yōu)選為質(zhì)量濃度4 %的氫氧化鈉溶液；
[0029] 步驟4)中，所述微孔濾膜為0. 22 y m微孔濾膜；
[0030] 步驟4)中，藥液經(jīng)過濾后還包括檢測的步驟；所述檢測項目為：含量、pH值、澄明 度、熱原、無菌；除無菌項目外，其余檢測項目合格即判斷所述藥液合格，即可分裝。
[0031] 所述分裝時藥液溫度控制在18-26°c，優(yōu)選25°C。
[0032] 可分裝于玻璃管制注射劑瓶中；可根據(jù)半成品含量測定以及標(biāo)示規(guī)格，確定每瓶 裝量；例如可分裝于7ml低硼硅玻璃管制注射劑瓶中。冷凍干燥后，再進行乳蓋、貼簽、成品 檢驗、包裝等操作。
[0033] 具體地，上述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：
[0034] 1)在避光條件下，按處方量稱取泮托拉唑鈉、依地酸二鈉，取處方量60 %的注射 用水溶解，加〇. 1 %針用活性炭脫色15min，過濾，得藥液I ;
[0035] 2)按處方量稱取甘露醇，加處方量25%的注射用水煮沸30min，加0. 2%活性炭脫 色，過濾，得藥液II ;
[0036] 3)合并上述藥液I和藥液II，用4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10. 0-11. 0,補充注 射用水至全量，攪拌均勻；
[0037] 4)將步驟3)所得藥液經(jīng)0. 22ixm微孔濾膜過濾后，檢測，分裝，冷凍干燥。
[0038] 上述制備方法中所述冷凍干燥包括以下步驟：
[0039] 1)預(yù)凍：制品裝箱入柜后，對干燥箱進行制冷，當(dāng)溫度達到_40°C以下時，保溫1-5 小時；優(yōu)選保溫2小時；
[0040] 2)升溫：關(guān)閉干燥箱制冷系統(tǒng)，開啟捕水器制冷系統(tǒng)，當(dāng)捕水器溫度達到-40 °C左 右時，開啟真空栗及大小蝶閥，當(dāng)真空度達到15Pa以下時，啟動循環(huán)油栗，制品開始升溫， 制品以每小時2-4°C升溫，當(dāng)擱板溫度達到-12°C左右時，控制油箱升溫，待制品水分全部 升華后或倍量已干時再給油箱加溫；當(dāng)制品溫度升到〇°C以上時，升擱板溫到30-50°C左 右，優(yōu)選45 °C左右，開始保溫；
[0041] 3)保溫：保證每層制品都升溫到30°C時，保溫2-7小時，優(yōu)選3小時，停止加溫，準(zhǔn) 備出柜；
[0042] 4)出柜：關(guān)閉大蝶閥，啟動擱板升降程序在真空狀態(tài)全壓塞，待壓塞完成后，關(guān)閉 真空系統(tǒng)，放過濾壓縮空氣或過濾無菌室氣體進入干燥箱，使干燥箱體內(nèi)真空度為0,將制 品出柜。
[0043] 本發(fā)明注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物，通用名：注射用泮托拉唑鈉；英文名： Pantoprazole Sodium for Injection ;性狀：為白色或類白色疏松塊狀物或粉末；適應(yīng)癥： 適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病變，復(fù)合性胃潰瘍等所致急性上消化道出血； 常用規(guī)格：40mg(以C16H15F2N3O4S計）；用法用量：靜脈滴注。一次40~80mg，每日1~2次。
[0044] 本發(fā)明提供的注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及其制備方法具有以下優(yōu)點：
[0045] 1)本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上大大降低了輔料的用量。避免了因輔料多而帶來的 潛在的副作用。本發(fā)明所述藥物組合物所加輔料少，一方面成本經(jīng)濟，另一方面污染源帶入 減少。
[0046] 現(xiàn)有技術(shù)泮托拉唑鈉凍干制劑輔料用量較大，不利于控制有關(guān)物質(zhì)；本發(fā)明輔料 用量較小，既可滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定，又可以降低成本，利于控制有關(guān)物質(zhì)。
[0047] 2)本發(fā)明所述藥物組合物質(zhì)量穩(wěn)定，解決了泮托拉唑鈉在生產(chǎn)、儲存、運輸過程 中，有效期內(nèi)易出現(xiàn)可見異物不合格等質(zhì)量問題。
[0048] 現(xiàn)有技術(shù)制備方法將原輔料一起配制，加入活性炭吸附時間長容易導(dǎo)致主藥含量 下降，吸附時間短不能充分吸附熱原雜質(zhì)、脫色、提高澄明度。本發(fā)明通過在制備過程中分 開配液，分別用不同量的活性炭吸附，一方面可確保主藥不被活性炭過度吸附而使含量降 低，另一方面甘露醇經(jīng)煮沸后用活性炭過濾，可充分吸附熱原雜質(zhì)、脫色、提高澄明度。
[0049] 3)對比該品種的其它制備工藝，本發(fā)明方法具備操作簡單、穩(wěn)定有效的特點。本發(fā) 明方法制備的組合物有關(guān)物質(zhì)更優(yōu)。
[0050] 4)本發(fā)明凍干工藝通過提高預(yù)凍速度、快速將中間產(chǎn)品凍結(jié)至共晶點以下、縮短 凍干時間，使泮托拉唑鈉盡快脫離非干燥狀態(tài)，從而使泮托拉唑鈉的穩(wěn)定性得到保證。本發(fā) 明提供的凍干粉針具有符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，六個月穩(wěn)定性加速實驗，各項指標(biāo)均符 合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求。
【具體實施方式】
[0051] 以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0052] 實施例1
[0053] 本實施例提供了一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及其制備方法：
[0054] 處方：以1000支計，所述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物，其原料包括40g (折 干折純）、依地酸二鈉I. 5g、甘露醇20g、氫氧化鈉適量，注射用水加至2000mL。
[0055] 上述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：
[0056] 1)在避光條件下，按處方量稱取泮托拉唑鈉、依地酸二鈉，取處方量60 %的注射 用水溶解，加〇. 1 %針用活性炭脫色15min，過濾，得藥液I ;
[0057] 2)按處方量稱取甘露醇，加處方量25%的注射用水煮沸30min，加0. 2%活性炭脫 色，過濾，得藥液II ;
[0058] 3)合并上述藥液I和藥液II，用4%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為10. 0-11. 0,補充注 射用水至全量，攪拌均勻；
[0059] 4)將步驟3)所得藥液經(jīng)0. 22 ixm微孔濾膜過濾后，檢測，分裝，冷凍干燥。