一種帕金森藥物凍干制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種帕金森藥物的凍干制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森?。≒arkinson' s disease，PD)是人類常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，其發(fā) 病率僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer' s Disease)。據(jù)報(bào)道，65歲以上人群中帕金森病的 發(fā)病率為1 %，45歲以上人群中發(fā)病率為0. 4%，平均發(fā)病年齡是55歲。
[0003] 帕金森病是以運(yùn)動(dòng)障礙為主要癥狀的疾病，經(jīng)典癥狀為與黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)變性 相關(guān)的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀（MS)，并進(jìn)行性加重。輕重程度常按Hoehn-Yahr分類：1期：?jiǎn)蝹?cè)身 體受影響，功能減退很小或沒(méi)有減退。II期：身體雙側(cè)或中線受影響，但沒(méi)有平衡功能障 礙。III期：受損害的首發(fā)癥狀是直立位反射，當(dāng)轉(zhuǎn)動(dòng)身體時(shí)出現(xiàn)明顯的站立不穩(wěn)或當(dāng)患者 于兩腳并立，身體被推動(dòng)時(shí)不能保持平衡。功能方面，患者的活動(dòng)稍受影響，有某些工作能 力的損害，但患者能完全過(guò)獨(dú)立生活。IV期：嚴(yán)重時(shí)無(wú)活動(dòng)能力，但患者仍可自己走路和站 立。V期：除非得到幫助只能臥床或坐輪椅。I期者為早期患者，II期、III期為中期患者， IV期、V期為晚期患者。
[0004] 除此之外，人們逐漸觀察到一系列非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)癥狀（NMS)，容易被醫(yī)護(hù)人員及患者 本人忽視。ro患者中吞咽困難的發(fā)病率在35%~82%，通常被認(rèn)為是匪S的一種，且與其 他癥狀相互關(guān)聯(lián)。吞咽困難使患者食欲減低、選擇食物種類受限、進(jìn)食時(shí)間延長(zhǎng)，可能導(dǎo)致 營(yíng)養(yǎng)不良、體重減低，并引起疲勞乏力感。由于吞咽困難的存在，患者可能減少與家人朋友 聚餐，對(duì)社會(huì)功能產(chǎn)生不利影響，甚至進(jìn)一步引起焦慮、恐懼、抑郁以及自尊心喪失。吞咽困 難還增加了進(jìn)食時(shí)誤吸的可能性，與吸入性肺炎的發(fā)生呈正相關(guān)。而肺部疾病是ro患者的 重要死因。存在吞咽困難的患者吞咽抗ro藥物時(shí)也會(huì)受到影響，由此導(dǎo)致治療效果下降， 又可能進(jìn)一步加重吞咽困難與其他癥狀，形成惡性循環(huán)。
[0005] 帕金森病人患病中晚期，吞咽困難癥狀更為明顯，因此需要一種易于服用、順應(yīng)性 良好的藥物，來(lái)供具有吞咽困難的帕金森病人服用。
[0006] 中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00510032792. 1公開(kāi)了一種治療帕金森病及帕金森綜合癥的藥 物及其制備方法，其為中成藥所制成的顆粒劑、膠囊劑及片劑。中成藥口味不佳，且以上三 種劑型均為吞咽困難的服藥者帶來(lái)不便。具有吞咽困難的患者在服用以上三種劑型時(shí)需要 服用大量的水，會(huì)導(dǎo)致胃腸道PH的變化，進(jìn)一步引起制劑在患者中藥物的釋放、吸收發(fā)生 顯著變化，從而導(dǎo)致了療效的個(gè)體差異性以及帶來(lái)了本可避免的不良反應(yīng)。
[0007] 中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01010230676. 1公開(kāi)了一種含有抗帕金森病藥物的微球組合藥 物及其應(yīng)用。可通過(guò)皮下注射、肌肉注射、腹腔注射或顱內(nèi)注射對(duì)病人起到長(zhǎng)期療效。該 種方法起效快，生物利用度高，藥效較為持久，且能避免因吞咽困難而產(chǎn)生的對(duì)口服制劑的 限制。但其研制和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜且要求極高，步驟較多且需要較高的設(shè)備條件，另外，注射 劑直接迅速進(jìn)入人體，，無(wú)人體正常生理屏障的保護(hù)，因此若劑量不當(dāng)或注射過(guò)快，或藥品 質(zhì)量存在問(wèn)題，均有可能給患者帶來(lái)危害，甚至造成無(wú)法挽回的后果。此外對(duì)帕金森患者來(lái) 說(shuō)，注射劑不能由患者自己給藥，為給藥過(guò)程帶來(lái)不便。
[0008] 中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01310475466. 2公開(kāi)了一種普拉克索的緩釋片劑、制備方法及 其用途，通過(guò)減少服藥劑量及次數(shù)來(lái)提高患者的順應(yīng)性，并摒棄原有普拉克索緩釋片劑的 缺點(diǎn)，使藥物的釋放和吸收不受胃液PH值的影響。但作為片劑，對(duì)具有吞咽困難的患者來(lái) 說(shuō)仍有一定困難。中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01210323670. 8公開(kāi)了一種普拉克索口服液及其制備 方法，相較于以往的普拉克索緩釋片劑，其在一定程度上減輕了藥物服用的困難，但由于患 者的吞咽困難，同時(shí)增加了服藥時(shí)誤吸的可能性，可能導(dǎo)致吸入性肺炎的發(fā)生，而肺部疾病 是帕金森患者的重要死因。
[0009] 中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?01410664279. 3公開(kāi)了一種卡左雙多巴口腔崩解片及其制備方 法，其采用口腔崩解片來(lái)改善帕金森病人吞咽困難時(shí)期服藥的順應(yīng)性，但口腔崩解片中含 有大量崩解劑，且崩解速度為30秒左右，對(duì)藥物服用的口感及時(shí)間帶來(lái)缺陷。而凍干片所 用輔料少，不需要崩解劑，具有更好的口感，且崩解時(shí)間在2秒之內(nèi)，能更好的提高其對(duì)中 晚期帕金森病人的吞咽困難的順應(yīng)性，服用更為方便。
[0010] 另一方面，帕金森的凍干片并不局限與中晚期出現(xiàn)吞咽困難時(shí)的帕金森患者服 用，帕金森早期患者的治療過(guò)程中一般采用小劑量藥物，相對(duì)于其他一些劑型，凍干片不存 在小劑量藥物含量均勻度的問(wèn)題，因此在帕金森早期患者中，凍干片的使用也十分有利。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0011] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的治療帕金森疾病藥物生產(chǎn)技術(shù)復(fù)雜，終點(diǎn)不可控， 穩(wěn)定性差，輔料及服用方法等現(xiàn)有技術(shù)上的缺陷，提供了一種生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，過(guò)程可控，穩(wěn) 定性較好的處方和制備工藝，并提供一種服用時(shí)無(wú)需用水，無(wú)需咀嚼，在口腔中崩解速度快 的治療帕金森疾病的藥物組合物及其制備方法，該方法制備易于控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012] 所述藥物組合物為凍干口崩制劑，組分包括：治療帕金森疾病的藥物和填充劑。
[0013] 進(jìn)一步地，上述藥物組合物包括水溶性或水可分散的粘合劑，其能夠改善成品的 機(jī)械抗性。
[0014] 進(jìn)一步地，上述藥物組合物包括pH調(diào)節(jié)劑。
[0015] 進(jìn)一步地，上述藥物組合物包括改善口感的矯味劑和/或調(diào)味劑。
[0016] 進(jìn)一步地，上述藥物組合物包括防腐劑。
[0017] 進(jìn)一步地，所述治療帕金森疾病的藥物包括左旋多巴及其與多巴胺脫羧酶抑制劑 (如芐絲肼等）合并成為的復(fù)方制劑如美多巴、帕金寧等；多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭、培 高利特、麥角乙脲、卡麥角林、普拉克索、他利克索和羅匹尼羅等；抗膽堿制劑如丙環(huán)定（開(kāi) 馬君）和苯扎托品等；谷氨酸受體拮抗劑如以金剛烷胺、美金剛和MK801等；兒茶酚-0-甲 基轉(zhuǎn)移酶抑制劑如托卡朋（苔絲美）和恩他卡朋等；單胺氧化酶抑制劑如雷沙吉蘭、司來(lái)吉 蘭等；腺苷酸 A2A 阻滯劑如 SCH-58261、KW-6002、KF-17837 等。
[0018] 進(jìn)一步地，所述治療帕金森疾病的藥物包括上述基本藥物的各種復(fù)方制劑。
[0019] 進(jìn)一步地，所述填充劑包括多元醇，諸如甘露醇、山梨醇和木糖醇或其混合物，這 些填充劑均能改善凍干制劑的物理性質(zhì)。該組合物可以包括最高達(dá)約99%重量的填充 劑。優(yōu)選地，該組合物中填充劑的重量含量小于等于約98 %、97 %、96 %、95 %、94 %、93 %、 92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、80%、75%、70%。優(yōu)選地，該組合物中填充 劑的重量含量為80 % -98 %、或85 % -95 %、或87-93 %。更進(jìn)一步地，所述組合物優(yōu)選的填 充劑是甘露醇。
[0020] 進(jìn)一步地，所述組合物包含一系列水溶性或水可分散的、能改善成品的機(jī)械抗性 的粘合劑，例如明膠（包括部分水解的明膠）、多糖類（諸如水解葡聚糖、糊精）、藻酸鹽類 (例如藻酸鈉）、天然和合成的膠（阿拉伯膠、黃耆樹(shù)膠）、或上述載體相互之間與聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷或泊洛沙姆的混合物。特別優(yōu)選明膠（包括部分水解的明膠）、海藻酸鈉、 葡聚糖。優(yōu)選地，所述組合物中粘合劑的重量含量最高達(dá)10%重量，或小于等于9%、8%、 7%、6%、5%、4%、3%、2%、1% ;進(jìn)一步地，該組合物中粘合劑的重量含量為1% -10%、或 優(yōu)選為3 % -9 %、或優(yōu)選為5 % -8 %。
[0021] 所述pH調(diào)節(jié)劑是藥學(xué)上可接受的酸、堿或者緩沖液，如無(wú)機(jī)酸包括：鹽酸、磷酸 或氫溴酸；有機(jī)酸如：枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、醋酸等；適用的堿例如：氫氧化鈉、碳酸氫鈉 等；緩沖液如：碳酸鹽、硼酸鹽、檸檬酸鹽、三（羥基-甲基）氨基甲烷、馬來(lái)酸鹽、醋酸鹽、 磷酸鹽和酒石酸鹽緩沖液等。優(yōu)選地，所調(diào)節(jié)的pH值優(yōu)選的范圍為1~5、或?yàn)?-4、或?yàn)?2. 5-3. 5,最優(yōu)選的pH值為3。
[0022] 在治療帕金森疾病藥物的上述組合物中也可以包括矯味劑，選自阿斯巴甜、糖精、 糖精鈉、甜蜜素、木糖醇、麥芽糖醇、甘草甜索、甜菊糖、三氯蔗糖等。優(yōu)選地，矯味劑為阿斯 巴甜、木糖醇、甜菊糖和三氯蔗糖的一種或幾種的混合物。優(yōu)選地，所述組合物中矯味劑的 重量含量最高到5 %，優(yōu)選為0. 1-5 %、或0. 5-4、或1-3 %、或?yàn)? %。
[0023] 在治療帕金森疾病藥物的上述組合物中也可以包括調(diào)味劑，其特別包括一種或多 種香精，包括薄荷香精、或一種或多種水果（菠蘿、香蕉、櫻桃、草莓、葡萄、覆盆子等）風(fēng) 味的香精。優(yōu)選地，所述組合物中調(diào)味劑的重量含量最高達(dá)3%重量，優(yōu)選為0. 1-3%、或 0? 5-2. 5、或 1-2%、或?yàn)?L 5%。
[0024] 在治療帕金森疾病藥物的所述組合物中也可以包括防腐劑，其特別包括尼泊金 甲酯，尼泊金丙酯，苯甲酸鈉、芐索氯銨、叔丁對(duì)甲氧酚、山梨酸等的一種或多種混合物。 優(yōu)選地，所述組合物中防腐劑的重量含量最高達(dá)2 %重量，優(yōu)選為0. 1-2%、或0. 5-2、或 0? 8-1. 5%、或?yàn)?1%。
[0025] 需要說(shuō)明的是，本發(fā)明的凍干口崩制劑是指通過(guò)凍干工藝獲得的、能夠在口腔唾 液中幾秒至幾十秒內(nèi)崩解或溶出的制劑，包括通過(guò)凍干工藝獲得