美托洛爾緩釋組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物的緩釋組合物，具體涉及美托洛爾緩釋組合物及其制備方法，本 發(fā)明還涉及含有美托洛爾緩釋組合物和氫氯噻嗪的藥用組合物的聯(lián)合產(chǎn)品。
【背景技術】
[0002] 心血管疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病，近年來，隨著人類生活水平的不斷 提高，在世界范圍內(nèi)，該類疾病的發(fā)病率和死亡率都呈明顯上升態(tài)勢。高血壓是當今世界最 常見的心血管疾病之一，它是一種長期慢性病，其可以引發(fā)全身細小動脈在初期發(fā)生痙攣 而在后期發(fā)生動脈粥樣硬化，進而引起心肌梗死、腦卒中及腎衰竭等重要器官的病損，嚴重 威脅人類的健康和生命。高血壓的患病率達10%左右，有的發(fā)達國家甚至達到20%，據(jù)統(tǒng) 計，全球有高血壓患者超過10億人。我國現(xiàn)已成為高血壓發(fā)病率較高的國家，近20年中發(fā) 病率一直以較大的比例上升。今后，隨著社會生活節(jié)奏的不斷加快，體力勞動日益減少，飲 食結構趨于高熱高脂，高血壓患者人數(shù)明顯上升的趨勢將會在很長時間內(nèi)持續(xù)。
[0003]目前鈣拮抗劑、P受體阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素拮抗劑是國際降壓藥市場 的四大主力藥物。其中P受體阻滯劑是繼鈣拮抗劑如氨氯地平之后排名第二的暢銷藥物。 玻拍酸美托洛爾（1 _異丙氨基_3_ [對-(2-甲氧乙基）苯氧基]_2_丙醇L (+)-玻拍酸鹽） (式I)為第二代3 -受體阻滯劑類抗高血壓藥物，對心臟具有高度選擇性，具有降低血壓、 減慢心率、改善心肌缺血、改善心功能的作用，被廣泛用于治療高血壓、冠心病、心律失常、 慢性心功能不全。
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[0005] 氫氯噻嗪（6-氯-3, 4-二氫-2H-1，2, 4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物， 式II)是一種利尿劑，噻嗪類影響腎小管的電解質(zhì)再吸收機制，增加鈉離子和氯離子的排 泄，氫氯噻嗪的利尿作用間接減少了血漿容積，血漿腎素的活性隨之增加，醛固酮系統(tǒng)的活 性隨之增加，Na+-K +交換增加，血清中的鉀隨之減少。噻嗪類利尿劑的降壓機制尚不明確， 一般認為主要是排鈉的作用?？蓡为毣蚺c其他降壓藥聯(lián)合應用，主要用于治療原發(fā)性高血 壓。JNC 7建議氫氯噻嗪作為降壓治療的基礎用藥，當有兩種藥物聯(lián)合用藥時，推薦利尿劑 與ACEI或ARB或P受體阻斷劑中的一種聯(lián)合，聯(lián)合用藥時可降低氫氯噻嗪的劑量（醫(yī)學 研究與教育，2012, 29(2) :69-71)。
[0006]
[0007]琥珀酸美托洛爾和氫氯噻嗪的復方制劑在抗高血壓方面顯示了協(xié)同作用。P受體 阻斷劑通過介導減少心排出量和抑制腎素的活性而使血壓降低，當P受體阻斷劑和噻嗪 類的利尿劑聯(lián)合用藥時，對醛固酮系統(tǒng)活性的抑制作用減弱，所以他們的復方制劑在抗高 血壓作用方面表現(xiàn)出協(xié)同作用，而且利尿劑的同時使用，增加了 0受體阻斷劑對黑種人和 低腎素型高血壓病人的作用效果（J Am Soc Hypertens, 2010, 4(2) :90 - 98)。
[0008] 專利（公開號CN103142618A)公開了一種琥珀酸美托洛爾氫氯噻嗪緩釋膠囊的制 備方法，其中的美托洛爾緩釋微丸采用微丸包衣技術，緩釋包衣處方比較復雜，包衣處方不 夠合理。采用水不溶性的包衣材料制備緩釋微丸時，其成膜性好，但是滲透性差，需要與其 他水溶性的物質(zhì)（下稱致孔劑）聯(lián)合使用，才能保證活性藥物以理想的釋藥速率釋放。但 當致孔劑為傳統(tǒng)的親水性高分子輔料時，能造成藥物釋放初期的滯后相。當該類緩釋制劑 經(jīng)口服遇到胃腸道消化液時，水分經(jīng)控釋薄膜由外滲透到膜內(nèi)，溶解藥物，藥物逐步溶解并 逐步升高滲透壓力，當滲透壓力升高至一定程度時，藥物開始由膜內(nèi)向膜外擴散，藥物釋放 開始發(fā)生。因此，該類緩釋制劑經(jīng)口服后不能立即釋放藥物，需要經(jīng)歷一個"水份滲透、藥物 溶解、滲透壓形成"的"滯后"相。該類緩釋制劑的這種延遲釋藥現(xiàn)象的存在，可能會影響它 的療效（International Journal of Pharmaceutics, 2011，411:43-48)。因此，本領域仍需 要一種制備方法簡便、釋藥理想的美托洛爾類藥物緩釋組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的發(fā)明人通過付出大量創(chuàng)造性勞動，提供了一種釋藥理想且制備方法簡單 的美托洛爾緩釋組合物，以及包含該緩釋組合物和氫氯噻嗪藥用組合物的聯(lián)合產(chǎn)品，由此 完成了本發(fā)明。
[0010] 本發(fā)明第一方面涉及美托洛爾緩釋組合物，其包含空白丸芯、活性成分層和緩釋 包衣層，其特征在于所述緩釋包衣層中含有活性成分，其中所述活性成分選自美托洛爾游 離堿、美托洛爾光學異構體或美托洛爾藥學上可接受的鹽。
[0011] 在本發(fā)明中，其中所述的美托洛爾藥學上可接受的鹽選自美托洛爾琥珀酸鹽、酒 石酸鹽、富馬酸、山梨酸、月桂酸、鹽酸鹽。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的緩釋組合物，其中所述緩釋包衣層中的緩釋材料 可以為本領域公知的任何緩釋材料，其包括但不限于纖維素類化合物（例如乙基纖維 素）、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30D 或者它們的混合物，優(yōu)選為不 同粘度水平的乙基纖維素，最優(yōu)選粘度范圍在9mPa.s-22mPa.S的乙基纖維素，如型號為 standardlOpremium 乙基纖維素。
[0013]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的緩釋組合物，其中所述的活性成分層中含有或不含 有粘合劑。
[0014]在本發(fā)明中，所述的粘合劑可以為本領域公知的任何粘合劑，其包括但不限于 淀粉漿、糖漿、聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮，PVP，如PVP K30)、甲基纖維素（MC)、乙基纖維素 (EC)、高取代的羥丙基纖維素（H-HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素鈉、明膠、 阿拉伯膠中的一種或兩種以上的混合物。在不含粘合劑對空白丸芯進行載藥時，載藥時間 短，載藥量高，可以使藥物提供恒定的釋藥速率。
[0015]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的緩釋組合物，其中所述緩釋包衣層中含有一定比例 的活性成分，所含有的活性成分與任選的其它具有致孔作用的物質(zhì)（例如羥丙基纖維素） 共同作為致孔劑，即該活性成分單獨作為致孔劑，或者該活性成分與其它具有致孔作用的 物質(zhì)（例如羥丙基纖維素）共同作為致孔劑。
[0016]在本發(fā)明中，所述其它具有致孔作用的物質(zhì)是指非活性成分的致孔劑，其包括但 不限于聚乙二醇類、聚維酮、蔗糖、鹽類、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、活性藥物等或它們 的混合物。在本發(fā)明的實施方案中，所述其它具有致孔作用的物質(zhì)為羥丙基纖維素，優(yōu)選粘 度范圍在75cpc-150cpc的羥丙基纖維素（HPC)，如型號為Klucel LF的羥丙基纖維素。 [0017]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的緩釋組合物，其中緩釋包衣層中的緩釋材料與致孔 劑（即緩釋層中單獨作為致孔劑的活性成分，或，活性成分和其它致孔劑的聯(lián)合）的重量比 為 1:0. 1 ~1:0. 4,例如為 1:0. 15 ~1:0. 3,例如為 1:0. 25。
[0018]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的緩釋組合物，其中緩釋包衣層中的活性成分與其它 具有致孔作用的物質(zhì)（例如羥丙基纖維素）的重量比為1:3~3:1，例如為1:2~2:1，例 如為1:1。
[0019]根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的緩釋組合物，其中緩釋包衣增重為20%~60%，例 如為30%~50%，例如為35%~45%。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的緩釋組合物，其中活性成分層中的活性成分占緩釋 組合物總重量的40 %~70 %，例如45 %~65 %，例如50 %~60 %。
[0021 ] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的緩釋組合物，其中所述的空白丸芯的種類為本領域 所公知，例如選自為蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纖維素丸芯、或二氧化硅丸芯等。所述空白丸 芯可以從市售渠道購得，還可以采用擠出滾圓法、流化床法等本領域常規(guī)的方法制得。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項的緩釋組合物，其中所述的空白丸芯的粒徑為 200 u m ~900 u m，例如為 200 u m ~350 u m。
[0023]在本發(fā)明中，所述活性成分層還可以進一步包含其他藥學可接受輔料，例如可以 是表面活性劑、崩解劑、芳香劑、甜味劑、抗粘劑、遮光劑等中的一種或多種。其中，所述的表 面活性劑包括陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性離子型表面活性劑及非離 子表面活性劑，包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十六醇硫酸鈉、十八醇硫酸鈉、十二烷基苯 磺酸鈉、二辛基琥珀酸酯磺酸鈉、二已基琥珀酸磺酸鈉、卵磷脂、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧 乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、氧乙烯氧丙烯聚合物、 聚氧乙烯40單硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷三嵌段共聚物、環(huán)氧丙烷三嵌段 共聚物、去水山梨糖醇單棕櫚酸酯（司盤-40)、脫水山梨醇單硬脂酸酯（司盤-60)、單硬 脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等或它們的混合物；所述崩解劑包括但不限于微晶纖維素、 低取代羥丙基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、海藻酸、淀粉、 泡騰崩解劑等或它們的混合物；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠，優(yōu)選滑 石粉；遮光劑包括但不限于二氧化鈦等；芳香劑包括但不限于薄荷香精、檸檬香精、桔子香 精、桉葉醇、丁香醇等；或甜味劑包括但不限于阿司巴甜、香蘭素、山梨醇、甘露醇、人造香精 等。
[0024] 在本發(fā)明中，所述緩釋包衣層還可以進一步包括增塑劑、抗粘劑、著色劑、遮光劑、 芳香劑、甜味劑等中的一種或數(shù)種。其中，所述增塑劑包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二 醇、三醋酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯和癸二酸二丁酯等或它們的混合物，優(yōu)選 三醋酸甘油酯；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等