6.98(dd，J= 9.04 和 2.64Hz，lH)，4.20(s，2H)，3.81(s，3H). MS(M-I) ：307.
[0054] II. 3-(2-(2'，6'_ 二甲基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基）-4-氧代色滿-6-基）丙酸
[0055]
[0056]步驟A:6-漠(3-氣苯基）色滿酬
[0058] 采用四硼酸鈉十水合物（8. 87g, 23. 3mmol)處理5' -溴-2' -羥基苯乙酮 (5. 00g, 23. 3mmol),和 3-氯苯甲醛（2. 65mL, 23. 3mmol)在 Et0H(31mL)/ 水（52mL)中的溶 液。使用加熱塊將該反應(yīng)混合物加熱至90°C并攪拌過夜。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室 溫，用EtOAc (500mL)稀釋并與去離子水（200mL)分配。分離有機(jī)層，干燥（NaSO)，過濾并 在真空下濃縮。通過MPLCdSCO 330g)采用梯度洗脫0-10% EtOAc/己烷純化所得粗殘余 物。合并需要的各級分，濃縮并真空濃縮以提供6-溴-2-(3-氯苯基）色滿-4-酮。
[0059]1H MMR(500MHz，CDCl3) S 8. 40(d，1H)，7. 60(dd，1H)，7. 50(s，1H)，7. 38(d，2H)， 7. 33 (m，1H)，6. 98 (d，1H)，5. 45 (dd，1H)，3. 05 (dd，1H)，2. 80 (dd，1H) ?
[0060] 步驟B:6-漠(3-氣苯基）螺[色滿-4, 2'-[1，3]一氧雜環(huán)戊燒]?
[0062]米用乙二醇（I. 65mL, 29. 6mmol)，原娃酸三乙酯（2. 47mL, 14. 8mmol)和 pTs0H(5. 71mg, 0? 03mmol)處理 6_ 漠-2-(3-氣苯基）色滿 _4_ 酬（I. 00g, 2. 96mmol) 在苯（19. 8mL)中的溶液。在60 °C下使用加熱塊加熱該反應(yīng)混合物過夜。添加 另外的 pTs0H(5. 71mg, 0. 03mmol),乙二醇（I. 65mL, 29. 6mmol)和原娃酸三乙酯 (2. 47mL，14. 8mmol)并將該反應(yīng)溫度升高至80°C。在另外的24h之后，將該反應(yīng)混合物冷 卻至室溫，用飽和NaHCO水溶液（IOOmL)稀釋并與EtOAc (350mL)分配。分離有機(jī)層，干燥 (NaSO)，過濾并在真空下濃縮。通過MPLCdSCO 40g)采用梯度洗脫使用0-10% EtOAc/己 烷純化粗殘余物。合并需要的級分，濃縮并在真空下干燥以提供6-溴-2-(3-氯苯基）螺 [色滿 _4, 2' -[1，3]二氧雜環(huán)戊燒]。
[0063]1H MMR(500MHz，CDCl3) S 7. 56(d，1H)，7. 46(s，1H)，7. 34(m，4H)，6. 81 (d，1H)， 5. 30 (dd，1H)，4. 30 (m，1H)，4. 20 (m，1H)，4. 10 (m，2H)，2. 25 (m，2H) ?
[0064]步驟C :3-(2-(3-氣苯基）螺[色滿-4, 2'-[1，3]二氧雜環(huán)戊燒]-6-基）丙酸乙 酯.
[0065]
[0066] 通過注射器向6_漠-2-(3-氣苯基）螺[色滿_4, 2' -[1，3]二氧雜環(huán)戊 燒](887mg，2. 32mmol)和 S-Phos (Pd) (177mg，0.232mmol，Strem Chemical Co.)在 THF(10.0 mL)中的溶液中添加（3-乙氧基-3-氧代丙基）溴化鋅（II) (13. 9mL, 6. 95mmol) 的0. 5M THF溶液。采用氮?dú)鈱⒃摲磻?yīng)混合物吹掃5min以脫氣，然后在70°C下使用加熱 塊加熱過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后傾倒入飽和aq.NH4Cl(30mL)中。然后， 用Et0Ac(350mL)萃取含水介質(zhì)，分離有機(jī)層，干燥（NaSO)，過濾并在真空下濃縮。通過 MPLCdSCO 40g)采用梯度洗脫使用0-35% EtOAc/己烷純化所得粗殘余物。合并需要的 級分，濃縮并在真空下干燥以提供3-(2-(3-氯苯基）螺-[色滿-4, 2'-[1，3]二氧雜環(huán)戊 烷]-6-基）丙酸乙酯。
[0067] 1H MMR(500MHz，CDCl3) S 7. 48(s，1H)，7. 33(m，3H)，7. 29(d，1H)，7. 12(dd，1H)， 6. 85 (d，1H)，5. 30 (dd，1H)，4. 30 (dd，1H)，4. 20 (dd，1H)，4. 15 (m，4H)，2. 90 (t，2H)，2. 60 (t， 2H)，2. 25(m，2H)，I. 25(t，3H).
[0068] 步驟 D :3-(2-(2'，6' - 一甲基 _[1，1' _ 聯(lián)苯]_3-基）螺[色滿-4, 2' -[1，3] 一氧 雜環(huán)戊烷]-6-基）丙酸乙酯
[0070] 采用3M碳酸鉀水溶液（0? 585mL，I. 754mmol)處理3- (2- (3-氯苯基）螺[色 滿-4,2'-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷]-6-基）丙酸乙酯（35311^，0.877臟〇1)，（2,6-二甲基苯 基）棚酸（263mg，1.75mmol)和SPhos環(huán)鈕絡(luò)合物（66.7mg，0.088mmol)在二氧雜環(huán)己 烷（4. 39mL)中的溶液。用氮?dú)獯祾咴摲磻?yīng)混合物5min，然后置于微波反應(yīng)器中，并在 120°C (120W)下加熱lh。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在Et0Ac(250mL)和DI HO/飽和 NaCl水溶液（50mL)之間分配。分離有機(jī)層，干燥（NaSO)，過濾并在真空下濃縮。通過MPLC ISCO 24g)采用梯度洗脫使用0-30% EtOAc/己烷純化所得粗材料。合并需要的級分，濃縮 并在真空下干燥以提供3_(2_(2'，6' -二甲基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基）螺[色滿-4, 2' -[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷]-6-基）丙酸乙酯。
[0071]1H MMR(500MHz，CDCl3) S 7. 47(m，2H)，7. 28(dd，2H)，7. 14(m，5H)，6. 86(d，1H)， 5. 35 (dd，1H)，4. 32 (dd，1H)，4. 25 (dd，1H)，4. 15 (m，4H)，2. 90 (t，2H)，2. 60 (t，2H)，2. 30 (m， 2H)，2. 08(d，6H)，I. 25(t，3H).
[0072] 步驟E :3-(2-(2'，6'_二甲基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基）-4-氧代色滿-6-基）丙酸.
[0073]
[0074] 采用 IM 氫氧化鈉水溶液（0? 5mL, 0? 500mmol)處理 3-(2-(2'，6' -二甲 基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_基）螺[色滿-4, 2' -[1，3]二氧雜環(huán)戊燒]_6_基）丙酸乙酯 (34. lmg，0.072mmol)在THF(ImL)/Me0H(0.5mL)中的溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物 過夜，然后用CHCNATO(ImL)稀釋，然后在真空下濃縮。通過反相HPLC使用YMC-Pack Pro 5mm C18 100x20mm柱采用梯度洗脫30-100 % CHCN/H20+V 0.1 % TFA純化所得殘余物。 合并需要的級分，濃縮并在真空下干燥并凍干以提供3-(2-(2'，6' -二甲基-[1，1' -聯(lián) 苯]-3-基）-4-氧代色滿-6-基）丙酸。
[0075]1H MMR(500MHz，CDCl3) S 7. 76(s，1H)，7. 48(m，2H)，7. 38(d，1H)，7. 27(d，1H)， 7. 18 (m，2H)，7. 12 (m，2H)，7. 01 (d，1H)，5. 50 (d，1H)，3. 10 (m，1H)，2. 95 (m，3H)，2. 70 (t， 2H), 2. 05(d,6H).
[0076] 將制備得到的組分I和II，按照如下劑量復(fù)配得到所述抗糖尿病的口服藥物組合 物：
[0077] (I) 15mg的 5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基）-1,1-二氧代 _[1，2, 5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0078]
[0079] (2)30mg 的 3-(2-(2'，6'-二甲基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基）-4-氧代色滿-6-基）丙 酸
[0080]
[0081] (3)268mg微晶纖維素，
[0082] (4) 20mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和
[0083] (5)5mg硬脂酸鎂。
[0084] 將11周齡的成年雄性C57BLob/ob小鼠以6只/籠圈養(yǎng)在逆向光循環(huán)室內(nèi)（從 6: OOp. m.到6:00a. m.光照），隨意食用Purina嚙齒動(dòng)物食料和飲水。在第1天，在8: OOam 取尾血樣品，測定血漿葡萄糖水平。將動(dòng)物隨機(jī)分入對照組和化合物組。將各組的血漿葡 萄糖水平的平均值進(jìn)行匹配。然后給動(dòng)物口服施用溶媒（具有0.2%吐溫-80的0.5%羧 甲基纖維素）或在溶媒中的化合物（30mg/kg)。每日對小鼠給藥，總計(jì)3天。在第4天， 取基礎(chǔ)血樣。米用YSI2700雙通道生化分析儀（YellowSprings Instrument Co.，Yellow Springs，0H)分析血漿樣品的葡萄糖濃度，采用ELISA測定法測定胰島素濃度。測試結(jié)果 表明，其葡萄糖濃度為80-120mg/dL，其胰島素濃度：4. 4~8. 0mm〇l/L。
[0085] 對比例1
[0086] 含IOOmg的組分I，不含組分II，其余條件不變，其葡萄糖濃度與胰島素濃度均在 實(shí)施例1的范圍內(nèi)。
[0087] 對比例2
[0088] 含50mg的組分I，不含組分II，其余條件不變，其葡萄糖濃度大于150mg/dL。
[0089] 對比例3
[0090] 含IOOmg的組分II，不含組分I，其余條件不變，其葡萄糖濃度與胰島素濃度均在 實(shí)施例1的范圍內(nèi)。
[0091] 對比例4
[0092] 含50mg的組分II，不含組分I，其余條件不變，其葡萄糖濃度大于150mg/dL。
[0093] 上述實(shí)施例及對比例說明，本發(fā)明所述的抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩 種不同類型活性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降 低至少1/2,本發(fā)明采用的兩種活性物單獨(dú)使用時(shí)，在同等含量范圍內(nèi)，無法將血液中的葡 萄糖降低到本發(fā)明的正常范圍內(nèi)，證明本發(fā)明采用的兩種活性物之間產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)。
[0094] 申請人聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的抗糖尿病的口服藥物組合 物，但本發(fā)明并不局限于上述特定組分及配方，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)組分 及配方才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品 各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公 開范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分： (1) 10-20mg的5- (3-徑基-7-甲氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]嚷二挫燒-3-酬 鐘鹽(2) 2〇-30mg的 3- (2- (2', 6'-二甲基-[1,r-聯(lián)苯]-3-基）-4-氧代色滿-6-基）丙 酸(3) 200-300mg微晶纖維素， (4) 10-25mg交聯(lián)簇甲基纖維素鋼，和 巧）I-Smg硬脂酸儀。2. 如權(quán)利要求1所述的抗糖尿病的口服藥物組合物，其特征在于，所述5-(3-徑 基-7-甲氧基糞-2-基）-1, 1-二氧代-[1, 2,引嚷二挫燒-3-酬鐘鹽與3-(2-(2'，6' -二 甲基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基）-4-氧代色滿-6-基）丙酸的比例小于1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗糖尿病的藥物組合物，其包括如下組分：(1)10-20mg的5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽，(2)20-30mg的3-(2-(2ˊ,6ˊ-二甲基-[1,1ˊ-聯(lián)苯]-3-基)-4-氧代色滿-6-基)丙酸，(3)200-300mg微晶纖維素，(4)10-25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和(5)1-8mg硬脂酸鎂其通過兩種不同類型活性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
【IPC分類】A61P3/10, A61K31/433, A61K47/38, A61K31/352
【公開號】CN105193796
【申請?zhí)枴緾N201510765918
【發(fā)明人】朱忠良
【申請人】朱忠良
【公開日】2015年12月30日
【申請日】2015年11月11日