一種抑制血栓形成的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抑制血栓形成的藥物組合物及其應用，屬醫(yī)藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 血栓類疾病是由于血栓引起血管腔狹窄與閉塞，導致主要臟器器官缺血或血管梗 塞而引起機能障礙的疾病。血栓類疾病由于較高的致殘率和致死率，已經(jīng)成為一種最為嚴 重威脅人類健康的疾病之一?？寡ㄋ幬镏饕糜谘ㄋㄈ约膊〉闹委熀皖A防，現(xiàn)有的 抗血栓藥物主要包括抗凝血藥、溶栓藥和抗血小板聚集藥。
[0003] 硫酸氫氯吡格雷是一種抗血小板凝集藥，作用機理是使二磷酸腺苷（ADP)受體 P2Y12發(fā)生不可逆改變而選擇性抑制ADP所誘導的血小板聚集，還可抑制由膠原和凝血酶 誘導的血小板聚集。硫酸氫氯吡格雷由法國賽諾菲安萬特公司開發(fā)，已被歐洲食品藥品監(jiān) 督管理局（EMEA)、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)、中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA)等 多個國家和地區(qū)批準上市。
[0004] 白藜蘆醇是一種生物性很強的天然多酚類物質(zhì)，又稱為芪三酚，在降低血小板聚 集、預防和治療動脈粥樣硬化、心腦血管疾病方面有顯著的活性，實驗研究已經(jīng)證實，白藜 蘆醇在心血管疾病和癌癥等的防治方面具有有益作用。天然的白藜蘆醇主要來源于廖科植 物虎杖的根，自然界中其他含白藜蘆醇的植物還包括葡萄、花生、桑椹等。現(xiàn)在，白藜蘆醇已 經(jīng)可以通過化學合成得到。
[0005] 現(xiàn)有研究表明，以硫酸氫氯吡格雷作為唯一活性成分或以白藜蘆醇作為唯一 活性成分對抑制血栓形成的作用不夠理想，尤其是，單獨使用硫酸氫氯吡格雷會出現(xiàn)出 血、中性白細胞減少癥、再生障礙性貧血癥等不良反應；故現(xiàn)有技術中已有硫酸氫氯吡格 雷與三氟柳形成的組合物作為活性成分用于制備抑制血栓形成的藥物（如：中國專利 CN201010291389. 1)及白藜蘆醇與丹酚酸B形成復方制劑用于制備治療心血管疾病、保肝、 抗腫瘤的藥物（如：中國專利CN200710119448. 5)的報道。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種抑制血栓形成的藥物組合物及其應用。
[0007] 本發(fā)明所述的一種抑制血栓形成的藥物組合物，其活性成分為硫酸氫氯吡格雷和 白藜蘆醇，且硫酸氫氯吡格雷與白藜蘆醇的質(zhì)量比為1 : (〇. 1~10)。
[0008] 所述的硫酸氫氯吡格雷與白藜蘆醇的質(zhì)量比以I : (1~10)較佳，以1 : (2~ 8)最佳。
[0009] 本發(fā)明所述的藥物組合物既可用于制備用于抗血小板凝集或/和抗血栓的藥物 制劑，也可用于制備用于預防或/和治療心血管疾病的藥物制劑；所述的藥物制劑優(yōu)選為 口服制劑，例如：片劑、顆粒劑、膠囊劑等。
[0010] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果在于：
[0011] 實驗證明：本發(fā)明所提供的藥物組合物不僅具有明顯的協(xié)同增效作用，對血栓形 成的抑制作用明顯優(yōu)于單一組分硫酸氫氯吡格雷或白藜蘆醇，能有效降低"出血"、"中性白 細胞減少癥"、"再生障礙性貧血"等不良反應的發(fā)生率，還表現(xiàn)出良好的相容性和穩(wěn)定性， 既符合藥物制劑的生產(chǎn)要求，也符合減量、降毒、增效的用藥要求，具有積極的臨床意義。
【具體實施方式】
[0012] 下面結合實施例對本發(fā)明的技術方案做進一步詳細、完整地說明。
[0013] 實施例1 :本發(fā)明藥物組合物對大鼠血栓形成的抑制作用
[0014] 1)實驗方法：
[0015] 取體重300~400g的SD大鼠110只，雌雄各半，隨機分為11組，每組10只，用本發(fā) 明的藥物組合物分別灌胃給藥，每天一次。給藥量按大鼠體重計為硫酸氫氯吡格雷（IOmg/ kg體重），同時按表1所述比例加入白藜蘆醇并混合均勻，空白對照給予等質(zhì)量的生理鹽 水。
[0016] 大鼠給藥第5天，在給藥1小時后進行稱重，然后注射3%戊巴比妥納（lmL/kg體 重）進行麻醉。大鼠麻醉后將其仰臥位固定，取頸正中切口，分離氣管，分離雙側頸動脈、頸 靜脈，在聚乙烯管中穿6cm絲線，以肝素生理鹽水溶液充滿聚乙烯管，當聚乙烯管的一端插 入左側頸外靜脈后，由聚乙烯管準確地注入肝素抗凝，再將聚乙烯管另一端插入右側頸動 脈，打開動脈夾，造成動一靜脈旁路，開放血流15分鐘，取出聚乙烯管，抽出含血栓絲線，按 號置于已稱重的小培養(yǎng)皿中，用分析天平稱取血栓濕重，計算血栓重量和血栓形成抑制率， 其中：
[0017] 血栓重量=血栓濕重一絲線重量；
[0018]
[0019] 2)實驗結果：詳見表1所示。
[0020] 表1各給藥組對大鼠血栓形成的影響
[0021]
[0022] 注：與生理鹽水對照組比較，#P <0? 01
[0023] 3)實驗結論：
[0024] 以硫酸氫氯吡格雷和白藜蘆醇的組合物作為活性成分，對大鼠血栓的形成產(chǎn)生了 明顯的協(xié)同增效作用；且活性成分中的硫酸氫氯吡格雷與白藜蘆醇的質(zhì)量比以I : (1~ 10)較佳，以1 : (2~8)最佳。
[0025] 實施例2 :本發(fā)明藥物組合物的穩(wěn)定性實驗
[0026] 1)實驗項目：
[0027] 分別將硫酸氫氯吡格雷和白藜蘆醇粉碎后過100目篩，按表2所示配比形成的均 勻混合物作為各實驗樣品，進行如下實驗并檢測有關指標的變化情況。
[0028] a)高溫實驗：取各實驗樣品分別置于密封的潔凈容器中，在60°C溫度下放置10天 后取樣，分別進行性狀與有關物質(zhì)的檢測。
[0029] b)高濕實驗：取各實驗樣品分別置于密封的潔凈容器中，在25°C、相對濕度 (90±5% )的條件下放置10天后取樣，分別進行性狀與有關物質(zhì)的檢測。
[0030] C)強光照實驗：取各實驗樣品分別置于密封的潔凈容器中，在照度為4500LX的條 件下放置10天后取樣，分別進行性狀與有關物質(zhì)的檢測。
[0031] 2)檢測標準：
[0032] a)外觀：應為白色至類白色粉末。
[0033] b)有關物質(zhì)：氯吡格雷雜質(zhì)I不得過0. 5%，氯吡格雷雜質(zhì)III不得過1. 0%，其他 單個雜質(zhì)及雜