一種治療細(xì)菌感染的藥物鹽酸頭孢替安組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療細(xì)菌感染的藥物鹽酸頭孢替安組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭孢替安為臨床上應(yīng)用較廣泛的頭孢菌素，由于其在儲存過程中，特別是在 高溫（> 50°C )的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤 加強，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，過有效期的鹽酸頭孢替安，由于存放時間過長，也常常使 藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量特別高，而聚合物含量高時，易使人體產(chǎn)生 過敏反應(yīng)。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)雖然在一定程度上解決了其純度問題，但經(jīng)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，由于鹽 酸頭孢替安在存放過程中，特別是在高溫（> 50°C )的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，隨 著存放時間的延長，其高聚物含量增加，使人體產(chǎn)生過敏性反應(yīng)的風(fēng)險增大，現(xiàn)有技術(shù)通過 各種方式，如晶型制備等，大大提尚了其安全性。
[0004] 但是鹽酸頭孢替安的結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的(6-內(nèi)酰胺環(huán)，易發(fā)生水解和重排反 應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的破壞而失去抗菌活性，有些降解產(chǎn)物可能會產(chǎn)生過敏反應(yīng)，因此這類抗生素 在輸液中的穩(wěn)定性應(yīng)引起廣泛注意。
[0005] 然而，文獻(xiàn)"注射用鹽酸頭孢替安與三種大輸液配伍穩(wěn)定性研究"【羅曉茹，魏立 平，等.注射用鹽酸頭孢替安與三種大輸液配伍穩(wěn)定性研究，解放軍藥學(xué)學(xué)報[J]，2013, 29 (4):354-356】在對注射用鹽酸頭孢替安與0. 9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和5%葡萄 糖氯化鈉注射液配伍的穩(wěn)定性進(jìn)行考察后，其結(jié)果表明室溫條件下，注射用鹽酸頭孢替安 在上述3種溶液中均不穩(wěn)定。而現(xiàn)有技術(shù)的新晶型化合物均未解決所述問題。
[0006] 而且，鹽酸頭孢替安的流動性也較差，使得在制備注射用鹽酸頭孢替安時與輔料 的混合均勻度較差。本發(fā)明提供了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸頭孢替安新晶體化合物，其 純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，無引濕性，制成的粉針劑與0. 9%氯化鈉注射 液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍后室溫放置4h后溶液的穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療細(xì)菌感染的藥物鹽酸頭孢替安組合物。
[0008] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療細(xì)菌感染的藥物鹽酸頭孢替安組合物，所述的組合物的組成為： 鹽酸頭孢替安1重量份，磷酸二氫鈉〇. 03-0. 07重量份；所述的鹽酸頭孢替安為晶體，使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0009] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：鹽酸頭孢替安1重量份， 磷酸二氫鈉〇. 04-0. 06重量份。
[0010] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的組成為：鹽酸頭孢替安1重量份， 磷酸二氫鈉〇. 05重量份。
[0011] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸頭孢替安晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0012] 本發(fā)明組合物中的鹽酸頭孢替安晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 取鹽酸頭孢替安原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為鹽酸頭孢替安的 質(zhì)量的5倍； (2) 攪拌至全部溶解，調(diào)節(jié)pH至6-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強控制在2. OMpa并攪拌的條件 下滴加2°C的異丙醇、丙酮的混合溶液，攪拌轉(zhuǎn)速控制在35rmp，異丙醇、丙酮的混合溶液的 體積用量為去離子水的體積的3倍，異丙醇、丙酮的體積比為1:1 ; (5) 滴加完后放壓，以10°C /min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，乙醚洗滌， 減壓干燥，即得鹽酸頭孢替安晶體。
[0013] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0014] 由于鹽酸頭孢替安在存放過程中，特別是在高溫（> 50°C)的條件下，往往發(fā)生降 解和聚合反應(yīng)，隨著存放時間的延長，其高聚物含量增加，使人體產(chǎn)生過敏性反應(yīng)的風(fēng)險增 大，現(xiàn)有技術(shù)通過各種方式，如晶型制備等，大大提高了其安全性。
[0015] 但是鹽酸頭孢替安的結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的(6-內(nèi)酰胺環(huán)，易發(fā)生水解和重排反 應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的破壞而失去抗菌活性，有些降解產(chǎn)物可能會產(chǎn)生過敏反應(yīng)，因此這類抗生素 在輸液中的穩(wěn)定性應(yīng)引起廣泛注意。
[0016] 然而，文獻(xiàn)"注射用鹽酸頭孢替安與三種大輸液配伍穩(wěn)定性研究"【羅曉茹，魏立 平，等.注射用鹽酸頭孢替安與三種大輸液配伍穩(wěn)定性研究，解放軍藥學(xué)學(xué)報[J]，2013,29 (4):354-356】在對注射用鹽酸頭孢替安與0. 9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和5%葡萄 糖氯化鈉注射液配伍的穩(wěn)定性進(jìn)行考察后，其結(jié)果表明室溫條件下，注射用鹽酸頭孢替安 在上述3種溶液中均不穩(wěn)定。而現(xiàn)有技術(shù)的新晶型化合物均未解決所述問題。
[0017] 而且，鹽酸頭孢替安的流動性也較差，使得在制備注射用鹽酸頭孢替安時與輔料 的混合均勻度較差。本發(fā)明提供了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸頭孢替安新晶體化合物，其 純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，聚合物含量低，無引濕性，制成的粉針劑與0. 9%氯化鈉注射 液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍后室溫放置4h后溶液的穩(wěn)定性好。
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸頭孢替安晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0019] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0020] 實施例1:鹽酸頭孢替安晶體的制備 (1) 取鹽酸頭孢替安原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為鹽酸頭孢替安的 質(zhì)量的5倍； (2) 攪拌至全部溶解，調(diào)節(jié)pH至6-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強控制在2. OMpa并攪拌的條件 下滴加2°C的異丙醇、丙酮的混合溶液，攪拌轉(zhuǎn)速控制在35rmp，異丙醇、丙酮的混合溶液的 體積用量為去離子水的體積的3倍，異丙醇、丙酮的體積比為1:1 ; (5) 滴加完后放壓，以10°C /min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，乙醚洗滌， 減壓干燥，即得鹽酸頭孢替安晶體。
[0021] 制備得到的鹽酸頭孢替安晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0022] 實施例2:鹽酸頭孢替安組合物的制備方法 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸頭孢替安晶體1重量份，磷酸二氫鈉〇. 03重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸頭孢替安晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 實施例3:鹽酸頭孢替安組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸頭孢替安晶體1重量份，磷酸二氫鈉〇. 04重量份。
[0025] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸頭孢替安晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 實施例4:鹽酸頭孢替安組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸頭孢替安晶體1重量份，磷酸二氫鈉〇. 05重量份。
[0027] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸頭孢替安晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 實施例5:鹽酸頭孢替安組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的鹽酸頭孢替安晶體1重量份，磷酸二氫鈉〇. 06重量份。
[0029] 制備方法為： (1) 按