磺胺脒的磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物及其粉針制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及磺胺脒與磺丁基醚-(6-環(huán)糊精包合形成的包合 物及其粉針制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 包合技術(shù)是指一種分子全部或部分被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合 物的技術(shù)。近幾十年來，醫(yī)藥行業(yè)的研究者在包合技術(shù)方面的研究主要包括：①包合材料研 究，目前常用的包合材料為(6-環(huán)糊精（P-CD)及其衍生物。②包合方法的研究探索，主要 包括飽和水溶液法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法和噴霧干燥法等。③包合物表征方法，如： 紫外分光光度法、紅外光譜法、核磁共振法、X衍射法和差熱分析法等。④通過包封率和載 藥量來評(píng)價(jià)包合前后的效果，如水溶性、掩味性、透皮性和抑菌性等。
[0003] 現(xiàn)在常用的包合材料是(6-環(huán)糊精衍生物，起初的目的是增加(6-環(huán)糊精的溶 解度、降低其毒副作用。之后，人們根據(jù)不同的需要，在(6-環(huán)糊精上引入了親水性、疏水 性、離子化等基團(tuán)，從而達(dá)到增加溶解度，降低毒性的目的。常見的水溶性環(huán)糊精衍生物有 葡萄糖-P-環(huán)糊精、羥丙基-P-環(huán)糊精、磺丁基醚-P-環(huán)糊精、磺丙基醚-P-環(huán)糊精 和甲基-(6-環(huán)糊精等。引入葡糖基后，環(huán)糊精水溶性顯著增加，在環(huán)糊精分子上引入羥 丙基，作為包合材料可促使一些難溶性藥物溶解度和穩(wěn)定性增加。HP-P-CD對(duì)醋酸可的 松（CA)有很好的增溶作用，并且醋酸可的松的溶解度與HP-P-CD的濃度成正比。參考文 獻(xiàn)見[包慧珂，馬印虎，袁東超等.羥丙基-(6-環(huán)糊精與醋酸可的松包結(jié)物的制備與表 征[J].天津科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,24(6) :13-15.]。研究發(fā)現(xiàn)，與其它(6-環(huán)糊精衍生物 相比磺丁基醚-環(huán)糊精具有更好的安全性，更強(qiáng)的增溶與包合能力，且易排泄、腎毒性 小。參考文獻(xiàn)見[劉春冬，王建華.磺丁基醚-(6-環(huán)糊精對(duì)藥物的增溶作用[J].中國(guó)現(xiàn) 代應(yīng)用藥學(xué)，2006,23(9) :742-745.]?；嵌』?(6-環(huán)糊精是(6-環(huán)糊精與1，4_ 丁烷 磺內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng)的產(chǎn)物，屬于(6-環(huán)糊精的磺酸基衍生物。常見的有一取代、四取代 和七取代的磺丁基醚-(6-環(huán)糊精，均為白色或淡黃色無定形固體粉末。參考文獻(xiàn)見[谷 福根，高永良，崔福德.磺丁基醚-(6-環(huán)糊精及其在藥劑學(xué)中的應(yīng)用[J].中國(guó)新藥雜 志，2004, 13(1) :15-19. ]。(6-環(huán)糊精被磺丁基修飾后，分子電荷性發(fā)生了改變，(6-環(huán)糊 精空腔的疏水作用和環(huán)糊精環(huán)的幾何大小也發(fā)生改變了。這樣有助于增強(qiáng)包合作用，減少 藥物對(duì)局部組織的刺激性與毒副作用。參考文獻(xiàn)見[王建華，宋愛晶.一種新型輔料磺丁 基醚-(6-環(huán)糊精的藥學(xué)應(yīng)用進(jìn)展[J].材料導(dǎo)報(bào)，2007, 21 (3) :40-43.]。
[0004] 磺胺脒又稱磺胺胍、克痢定、匡乃定，化學(xué)名為4-氨基-N-(氨基亞氨基甲基）苯 磺酰胺。它屬于磺胺類抗菌藥，為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。微溶于水，略溶 于乙醇，易溶于沸水、丙酮、甲醇和稀無機(jī)酸?；前冯叻肿邮綖镃7H10N402S，相對(duì)分子質(zhì)量是 214,pka值是11. 25,磺胺脒的結(jié)構(gòu)式如下：
[0005]
[0006] 磺胺脒是最早用于腸道感染的抗菌藥之一，能治療各種細(xì)菌性痢疾、腸炎，也 可用于預(yù)防腸道手術(shù)前的細(xì)菌感染。同時(shí)，磺胺脒還是治療麻風(fēng)病的首選藥物，適于治 療各型麻風(fēng)病，可改善臨床癥狀。對(duì)治療一般黏膜病變好轉(zhuǎn)較快，皮膚病變好轉(zhuǎn)較緩慢， 神經(jīng)病變則更慢，故療程長(zhǎng)，易產(chǎn)生耐藥性，不易根治。此外，磺胺脒還可用于治療皰疹 樣皮炎、紅斑狼瘡、銀肩病、足菌病及瘧疾等。近來，磺胺脒更多的是被用于畜牧業(yè)。在 飼養(yǎng)動(dòng)物時(shí)，磺胺脒可與左旋咪唑聯(lián)用來治療由體內(nèi)寄生蟲引起的動(dòng)物疾病，參考文獻(xiàn) 見[TouganP.U.,DahoudaM，SalifouC.F.A.,等.來自貝寧原產(chǎn)雞種群的肉質(zhì)營(yíng)養(yǎng) 質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].動(dòng)物與植物科學(xué)雜志，2013, 19 (2) : 2908-2922.TouganP.U. ,Dahouda MjSalifouC.F.A. ,et.Nutritionalqualityofmeatfromlocalpoultrypopulation ofGallusgallusspeciesofBenin[J].JournalofAnimal&PlantSciences 2013, 19(2):2908-2922.];養(yǎng)牛場(chǎng)經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)犢牛奶瀉的情況，在犢牛出生當(dāng)天，喂奶前喂 給一定的磺胺脒可有效預(yù)防奶瀉。參考文獻(xiàn)見[程英俊，寧彥龍，紀(jì)國(guó)等.奶瀉犢牛的預(yù)防 及治療[J].養(yǎng)殖技術(shù)顧問，2011，10:140];對(duì)于仔豬腹瀉磺胺脒也有一定的療效。
[0007] 由于磺胺脒具有味苦、微溶于水，一般難見到水溶性磺胺脒劑型和磺胺脒粉針劑 型用于臨床。
[0008] 眾所周知，藥物的生物利用度隨著給藥途徑、釋藥目標(biāo)和作用靶向的不同，對(duì)其脂 水分配系數(shù)要求不同，可以認(rèn)為改變磺胺脒的水溶性，則其脂水分配系數(shù)將隨之改變，由于 人體不同組織對(duì)藥物的脂溶性或水溶性的親和力的不同，改變脂水分配系數(shù)的磺胺脒的組 織吸收能力會(huì)存在一定的差異。再如，大量的研究表明，包合后藥物的性質(zhì)會(huì)發(fā)生變化，比 如尼莫地平、阿莫西林、氟尼辛、布洛芬和尼群地平等包合物的水溶性增加、穩(wěn)定性提高、不 良味道減少，刺激性和毒副作用減少，甚至藥物的吸收、排泄、分布、起效時(shí)間和藥效維持時(shí) 間等都會(huì)受到影響。參考文獻(xiàn)見[劉玉海.(6-環(huán)糊精包合技術(shù)及應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].化 學(xué)工程與裝備，2008,（6) :94-95.]，和[陸亞鵬，任勇，王亞娜，等.阿莫西林-P-環(huán)糊精包 合作用研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2005,40(10) :757-759.]，和[王建華，黃真.甲基-(6-環(huán) 糊精與氟尼辛超分子配合物的制備及其表征[J].合成化學(xué)，2009,17(3) :394-39.]，和 [王建華，馮靜.超分子材料環(huán)糊精與布洛芬包合的熱力學(xué)測(cè)定[J].重慶大學(xué)學(xué)報(bào)，2009， 32(6) :653-657.]，和[王建華，黃真.氟尼辛與(6-環(huán)糊精超分子配合物的制備及其表征 [J].材料導(dǎo)報(bào)，2009,23⑶：93-96.]，和[王建華，李星?尼群地平-(6-環(huán)糊精包合物的 制備與分析[J].重慶大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2007, 30 (7) 124-129]。
[0009] 因此，保持原料藥結(jié)構(gòu)進(jìn)行包合作用來改變藥物藥效或利用度，臨床上存在或多 或少的差異。本發(fā)明就是利用包合技術(shù)形成具有可提高原料水溶性的方法，實(shí)現(xiàn)制備磺胺 脒水溶液劑型、粉針劑型的拓展目標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種磺胺脒與磺丁基醚-0 -環(huán)糊精包合 形成的包合物，目的之二在于提供相應(yīng)包合物形成的粉針制劑，目的之三在于提供的包合 物可以在制藥和動(dòng)物疾病防控與治療領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0011] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0012] 本發(fā)明提供的磺胺脒與不同取代度的磺丁基醚-(6-環(huán)糊精形成的包合物，其中 磺胺脒與不同取代度的磺丁基醚-0 -環(huán)糊精的摩爾比為1. 〇~3. 0:1. 0 ;其中磺胺脒與不 同取代度的磺丁基醚-環(huán)糊精的摩爾比優(yōu)選為2. 0~3. 0:1. 0。
[0013] 所述的包合物中不同取代度的磺丁基醚-(6-環(huán)糊精是指取代度為1、4、7。
[0014] 具體地，包合物中磺胺脒與不同取代度的磺丁基醚-(6-環(huán)糊精的包合摩爾比是 指磺胺脒：SBEl-P-CD為 2:1，磺胺脒：SBE4-P-CD為 2:1，磺胺脒：SBE7-P-CD為 3:1。
[0015] 進(jìn)一步，本發(fā)明提供所述包合物的制備方法，步驟包括：
[0016] 1、精確稱取磺胺脒，用蒸餾水溶解，得備用液；
[0017] 2、按包合摩爾比稱取相應(yīng)量的不同取代度的磺丁基醚-(6-環(huán)糊精，用蒸餾水溶 解；將其緩緩滴加到上述磺胺脒的蒸餾水備用液中，蒸餾水稀釋定容；
[0018] 3、調(diào)節(jié)超聲波頻率為25KHz，溫度為60°C，將上述混合液超聲包合45分鐘后，冷 卻，-28°C的冰箱冷凍48小時(shí)，冷凍干燥機(jī)內(nèi)冷凍干燥，得蓬松狀固體，即得磺胺脒與不同 取代度的磺丁基醚-0 -環(huán)糊精的包合物。
[0019] 具體地，包合物制備方法中不同取代度的磺丁基醚-(6-環(huán)糊精是指取代度為1、 4、7 ;
[0020] 進(jìn)一步，本發(fā)明提供磺胺脒與磺丁基醚-(6-環(huán)糊精形成的粉針制劑，其特征在 于，其中粉針制劑包括磺胺脒、不同取代度的磺丁基醚-環(huán)糊精及其藥物輔料；其中磺 胺脒與磺丁基醚-0 -環(huán)糊精的摩爾比優(yōu)選為2. 0~3. 0:1. 0,磺丁基醚-P-環(huán)糊精的取代 度為1、4、7。
[0021] 具體地，提供的粉針制劑中所述粉針制劑的單位計(jì)量含0. 1~50mg磺胺脒；
[0022] 具體地，提供的粉針制劑中藥物輔料是指甘露醇；
[0023] 進(jìn)一步，本發(fā)明提供了磺胺脒的磺丁基醚-環(huán)糊精包合物在制藥和制備動(dòng)物 疾病防控與治療藥物中的應(yīng)用。
[0024] 為驗(yàn)證上述技術(shù)方案，本發(fā)明采用等摩爾系列法，又稱連續(xù)遞變濃度法測(cè)得包合 摩爾比，即保持磺胺脒與磺丁基醚_環(huán)糊精的總摩爾濃度不變，改變兩個(gè)組分的比例， 以對(duì)應(yīng)相同濃度的磺丁基醚-P_環(huán)糊精溶液為空白，測(cè)量各混合液和同濃度藥物溶液的 吸光度。藥物與磺丁基醚-P-環(huán)糊精發(fā)生包合后，原藥的共輒體系會(huì)發(fā)生輕微改變，紫外 吸收會(huì)增加。因此，以混合液吸光度與同濃度的藥物溶液吸光度之差（AA)對(duì)摩爾分?jǐn)?shù)作 圖，包合摩爾比就是曲線轉(zhuǎn)折點(diǎn)處。
[0025] 有關(guān)的涉及包合物的文獻(xiàn)或?qū)＠性S多，由于受環(huán)糊精空腔的影響，一般包合物 形成的包合摩爾比為環(huán)糊精：藥物=1:1或2:1或3:1。本發(fā)明與傳統(tǒng)的包合物不同，由于 選擇的包衣材料屬于不同取代度的磺丁基醚-(6-環(huán)糊精，不同