用于治療或預(yù)防超重和肥胖的包含甘露庚酮糖的組合物的制作方法
【專利說明】用于治療或預(yù)防超重和肥胖的包含甘露庚酮糖的組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及治療或預(yù)防哺乳動物的超重和肥胖的方法，其包括對所述哺乳動物給 予包含有效量的甘露庚酮糖（mHep)的組合物。并且，本發(fā)明包括包含mHep的組合物和制 備該組合物的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 超重和肥胖是哺乳動物特別是人和家養(yǎng)動物如寵物（例如犬、貓）的顯著問題。根 據(jù)美國疾病控制中心（CDC)，在美國所有成年人的約1/3(33. 3% )超重（即BMI = 25kg/ 1112至29.91^/1112)，并且超過1/3(35.7%)肥胖（即811彡301^/111 2)。不幸的是，寵物并 不比它們的主人更健康。根據(jù)來自寵物肥胖預(yù)防協(xié)會（Association for Pet Obesity Prevention' s，AP0P)的2011年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，在美國53%的成年犬和55%的成年貓超重或肥 胖（基于類似的評分系統(tǒng)和由IAMS?的格雷格桑弗德（Greg Sunvold)開發(fā)的用于評價 貓和犬的肥胖的身體狀況圖表（Body Condition Chart，BCS) (1998))〇
[0004] 重要的是應(yīng)注意人和家養(yǎng)動物是否被認(rèn)為超重或肥胖不取決于體重，而是取決于 體脂肪的百分比。超重和肥胖是由于例如熱量的過度食用和/或缺乏運(yùn)動導(dǎo)致的過量脂肪 組織（即體脂肪）的累積。當(dāng)脂肪（例如甘油三酯）到脂肪細(xì)胞內(nèi)的合成和堆積超過其分 解時，發(fā)生體脂肪的過量累積。隨著時間，如果不經(jīng)治療，體脂肪的該過量累積導(dǎo)致超重，然 后肥胖。
[0005] 超重或肥胖將明顯增加患病率和死亡率。其也可能單獨(dú)地和與其它疾病結(jié)合地加 重許多健康問題。例如，如果超重或肥胖的犬未經(jīng)治療，尤其是成年犬（即，約6-8歲）或 高齡犬（即約9歲以上），則它們的生命質(zhì)量會由于發(fā)展慢性疾病的風(fēng)險提高而降低，所述 慢性疾病如糖尿病、癌癥、高血壓、肺部心血管疾病或退行性關(guān)節(jié)病。因此，未患有超重或肥 胖的益處不僅包括壽命更長，還提供更高的生命質(zhì)量。由于高齡犬易受可能有助于變得超 重或肥胖的"年齡相關(guān)的體脂肪增加"的影響的事實(shí)，對高齡犬更加不利。因此，仍存在對 治療或預(yù)防哺乳動物的超重和肥胖的新方法或改進(jìn)方法的需求，特別是當(dāng)所述哺乳動物是 高齡寵物時。
[0006] 除了脂肪組織作為用于身體的過剩能量的儲庫（即脂肪）的作用以外，還被 公認(rèn)的是內(nèi)分泌器官，其產(chǎn)生激素，如性激素：雌性激素。雌性激素存在于雄性和雌 性動物中。其在調(diào)節(jié)形成脂肪組織的脂肪細(xì)胞的功能與發(fā)育和維持正常體脂肪組成 中起到重要作用（庫克，P. S.等人，實(shí)驗(yàn)生物學(xué)與醫(yī)學(xué)，229:1127-35,2004(c〇oke，p. S. et ah，Exp. Biol. Med，229:1127-35, 2004))。實(shí)際上，例如在人的絕經(jīng)期后 和出于種群控制原因的寵物的切除卵巢/閹割后的雌性激素水平下降與脂肪組 織（體脂肪）的累積增加是相關(guān)的（佩爾戈拉，G.D.，國際肥胖期刊，24:S59-S63， 2000 (Pergola, G.D·，Int. J. Obesity, 24:S59-S63, 2000;庫克，P.S.等人（2004)，如 上（Cooke, P. S. et al.，（2004)，supra.);和穆罕默德，Μ. K.等人，歐洲內(nèi)分泌學(xué)雜志 142:307-14, 2000 (Mohamed，Μ. Κ.，et al.，Eur. J. Endocrinol. 142:307-14, 2000)) 〇
[0007] 雌性激素可以以不同方式調(diào)節(jié)其對脂肪組織的作用。例如，雌性激素可以影響 脂肪細(xì)胞的數(shù)量和大??；調(diào)節(jié)脂肪生成和脂肪分解的速率；以及提高食欲或降低能量消耗 (佩爾戈拉，G. D.，（2000)，如上（Pergola, G. D.，（2000)，supra);庫克，P. S.等人，（2004)， 如上（Cooke，P.S.et al·，（2004) ,supra);和納阿茲，Α·等人，內(nèi)分泌學(xué) 144:3315-20， 2003 (Naaz, A.，et al·，Endocrinology 144:3315-20,2003))。激素替代療法和用雌性 激素的膳食補(bǔ)充是嘗試逆轉(zhuǎn)這些作用的常用方法（薩伊格，R.A.等人，絕經(jīng)學(xué)6 :312-5， 2002 (Sayegh, R. A.，et al·，Meopause 6:312-5,2002))。然而，這兩種療法可能很昂貴，并 需要患者對治療方案的嚴(yán)格依從性，以使療法有效。
[0008] 因此，仍存在對治療或預(yù)防由例如人的絕經(jīng)期或動物的切除卵巢/閹割造成的增 重而可能引起的哺乳動物的超重或肥胖的新方法或改進(jìn)方法的需求，其中所述方法要求最 小的附加成本并易于使患者/動物依從。例如，已將mHep加入寵物食品組合物中，然后動 物僅需要食用而被治療。
[0009] 消費(fèi)者認(rèn)為通過來自高品質(zhì)飲食的合理營養(yǎng)、摘除卵巢和閹割、維持積極生活方 式和定期訪問獸醫(yī)的組合可獲得其寵物的健康長壽。寵物食品工業(yè)開發(fā)出使用熱量限制模 擬物（caloric restriction mimetic)作為策略，以達(dá)到在寵物食品中的該合理營養(yǎng)需求。 熱量限制被認(rèn)為導(dǎo)致中位壽命（即50%種群存活的年齡）和最大壽命（即最長存活個體 的年齡）的提高。近期研究示出動物壽命所延長的時間量將隨著熱量攝入的降低和熱量限 制的飲食的持續(xù)時間的增加而逐漸提高。在一項(xiàng)研究中，由于猴子在出生后立即開始熱量 限制，該動物的壽命增長超過30% (馬特森，M.P.等人，營養(yǎng)與生物學(xué)期刊16,3:129-137， 2005 (Mattson, Μ. P. et al.，J. Nutr. Biol. 16, 3:129-137, 2005))。還示出，熱量攝入降低 10%至40%對通過延遲和/或預(yù)防年齡相關(guān)的疾病來改善生命質(zhì)量是有效的。
[0010] 熱量限制模擬物的實(shí)例是甘露庚酮糖（mHep)，其是在各種天然來源如鱷梨、無花 果和櫻草中發(fā)現(xiàn)的七碳糖。mHep被認(rèn)為有效用于在低等和高等有機(jī)體中延長壽命和生 命質(zhì)量。作為熱量限制模擬物，mHep與葡萄糖由于其結(jié)構(gòu)之間的相似性而競爭結(jié)合己糖 激酶-1，己糖激酶-1是糖酵解反應(yīng)中的酶。結(jié)果是抑制了葡萄糖代謝并阻斷脂肪酸的 合成。這導(dǎo)致在脂肪細(xì)胞中的脂肪堆積的水平降低，其可能導(dǎo)致體重減輕。在相關(guān)作用 中，mHep可起到葡萄糖抗代謝物的功能，以抑制碳水化合物的正常代謝。所導(dǎo)致的生理 變化可包括：組織葡萄糖水平較低、血漿胰島素水平下降以及體重降低（參見PCT公開號 TO2012/61446A1)。兩種作用均是由mHep對碳水化合物代謝的抑制所導(dǎo)致。至今，還未示 出mHep影響脂肪細(xì)胞的表達(dá)或活性，特別是沒有與超重和肥胖關(guān)聯(lián)。
[0011] 鑒于在今天的人類和寵物種群中體重過度增加問題的量級，仍對治療和預(yù)防哺乳 動物的超重和肥胖的新方法或改進(jìn)方法有需求。在實(shí)施方式中，哺乳動物優(yōu)選選自具有提 高的肥胖癥風(fēng)險的亞組，所述肥胖癥是由例如激素體內(nèi)平衡（即絕經(jīng)期的人和切除卵巢/ 閹割的寵物）導(dǎo)致或由正常的年齡相關(guān)的體重增加（即老年人或高齡寵物）產(chǎn)生，特別是 如果所述動物在其它方面是健康的。
[0012] 所期望的是，新的或改進(jìn)的方法還對成長的寵物有益，優(yōu)選地如果所述成長的動 物超重或肥胖，或在達(dá)到性成熟之前被切除卵巢/閹割。或者，通過早期對成長的寵物給予 mHep，使動物接觸熱量限制模擬物較長的持續(xù)時間，由此提高延長那些動物的壽命的機(jī)會。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 在第一方面，本發(fā)明涉及基于不同分子過程和機(jī)制的發(fā)現(xiàn)的mHep的新用途，通過 所述分子過程和機(jī)制，mHep為哺乳動物提供新的益處。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，mHep抑制脂肪干細(xì)胞 分化成脂肪細(xì)胞，并由此因脂肪細(xì)胞的水平降低而降低體內(nèi)脂肪儲備能力。還發(fā)現(xiàn)，mHep抑 制脂肪細(xì)胞顯示脂肪形成（adipogenic)或生脂（Iipogenic)作用，所述脂肪形成或生脂作 用可以導(dǎo)致有助于體重增加的脂肪組織過度累積。通過這一發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人鑒定出使用mHep 以治療或預(yù)防哺乳動物的超重和肥胖的新方法，其中，所述方法包括對所述哺乳動物給予 包含有效量的mH印的組合物。
[0014] 在一個實(shí)施方式中，所述方法涉及是寵物的哺乳動物，更具體而言，其中所述寵物 選自：(a)成長的寵物（例如幼犬、小貓），其可以是超重或肥胖、生殖上完整或切除卵巢/ 閹割的；(b)成年寵物，其可以是超重或肥胖、生殖上完整或切除卵巢/閹割的；或（c)高齡 寵物，其可以是超重或肥胖、生殖上完整或切除卵巢/閹割的。
[0015] 在另一實(shí)施方式中，所述方法包括對所述哺乳動物給予包含有效量的mHep的組 合物，以抑制或降低哺乳動物中的脂肪干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化過程，使得哺乳動物體內(nèi) 脂肪儲備能力相對于未經(jīng)治療的哺乳動物降低約至少5%、約至少10%或約至少20%。
[0016] 在又一實(shí)施方式中，在所述方法中，所述給予包括向所述哺乳動物喂食包含日劑 量為約lmg/kg至約50mg/kg的mHep的組合物，并且其中所述組合物選自由寵物食品、補(bǔ)充 劑和液體劑所組成的組中，其中所述補(bǔ)充劑或所述液體劑可單獨(dú)攝入，或被加至所述寵物 食品中。所述組合物可以選自濕組合物（即具有大于產(chǎn)品重量的50%的總含水量）、潮濕 組合物（即具有產(chǎn)品重量的約16%至約50%的總含水量）、半潮組合物、干組合物及它們的 組合。所述組合物可以是營養(yǎng)均衡的寵物食品組合物。
[0017] 在另一方面，本發(fā)明涉及增加哺乳動物、優(yōu)選成長的寵物如幼犬或小貓的壽命的 方法，所述方法通過對所述哺乳動物給予包含有效量的mHep的組合物以降低幼年寵物的 熱量攝入來進(jìn)行，其中所述給予在所述動物出生的約1個月至3年的時間窗（window)內(nèi)開 始。熱量攝入的降低優(yōu)選是給予前熱量攝入的約10%至約50%的范圍內(nèi)的任何值。
[0018] 在又一方面，本發(fā)明涉及用于促進(jìn)或維持成長的寵物的健康體脂肪的寵物食品組 合物，其包含有效量的mH印，并且其中mHep以所述組合物重量的約0. 0001 %至約10 %存在 于所述組合物中。所述寵物食品組合物優(yōu)選是高脂食品組合物，在所述組合物中存在的脂 肪含量為所述組合物重量的至少約15%至至少約45%。較高的脂肪含量為所述寵物食品 組合物提供更高的適口性，同時mHep最小化和/或?qū)贵w重增加的任何負(fù)作用。
[0019] 在結(jié)合附隨權(quán)利要求閱讀以下詳細(xì)描述后，本發(fā)明的這些和其他特征將對于本領(lǐng) 域技術(shù)人員而言更明顯。
[0020] 附圖簡要說明
[0021] 當(dāng)說明書以特別指明并清楚地請求保護(hù)本發(fā)明的權(quán)利要求來總結(jié)時，認(rèn)為從以下 附圖的說明將更好地理解本發(fā)明，其中：
[0022] 圖IA示出評價犬的肥胖的身體狀況圖表。
[0023] 圖IB示出評價貓的肥胖的身體狀況圖表。
[0024] 圖2示