D)血清AMG 139濃度-時(shí) 間曲線。
[0018] 圖5呈現(xiàn)了有關(guān)單次遞增劑量研究中的PsO受試者的銀肩病皮損面積和嚴(yán)重程度 指數(shù)（Psoriasis Area and Severity Index，PASI)評(píng)分評(píng)估的結(jié)果。所示結(jié)果說(shuō)明了在 整個(gè)研究中各時(shí)間點(diǎn)時(shí)的平均PASI評(píng)分（土SD)。
[0019] 圖6呈現(xiàn)了有關(guān)單次遞增劑量研究中的PsO受試者的銀肩病皮損面積和嚴(yán)重程度 指數(shù)（PASI)評(píng)分評(píng)估的結(jié)果（針對(duì)基線標(biāo)準(zhǔn)化）。所示結(jié)果說(shuō)明了在整個(gè)研究中各時(shí)間點(diǎn) 時(shí)相對(duì)于基線的平均PASI評(píng)分改善（± SD)。
[0020] 圖7呈現(xiàn)了基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)AMG 139定量種群PK模型時(shí)所使用的藥物 動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)模型。
[0021] 圖8呈現(xiàn)了有關(guān)AMG 139種群PK模型的診斷性可視化預(yù)測(cè)檢查的結(jié)果。所示結(jié) 果說(shuō)明了在模擬1000次臨床試驗(yàn)之后的平均值（實(shí)線）和90%置信區(qū)間（虛線）AMG 139 濃度-時(shí)間曲線。每個(gè)點(diǎn)表示受試者的實(shí)際觀測(cè)濃度。
[0022] 圖9呈現(xiàn)了有關(guān)AMG 139種群PK模型的多次診斷性可視化預(yù)測(cè)檢查的結(jié)果。結(jié) 果說(shuō)明了 AMG 139的觀測(cè)濃度與種群和個(gè)體預(yù)測(cè)濃度之間的相關(guān)性，以及種群預(yù)測(cè)濃度與 時(shí)間之間模型擬合的加權(quán)殘量。
[0023] 圖10呈現(xiàn)了體重與PK參數(shù)之間的相關(guān)性分析的結(jié)果。結(jié)果說(shuō)明了對(duì)于健康受試 者和PsO受試者的組合群體，個(gè)體的CL和V與體重呈正相關(guān)。
[0024] 圖11呈現(xiàn)了 AMG 139重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列。
[0025] 發(fā)明詳述
[0026] 本文提供了用于治療有需要的受試者的銀肩病的方法，所述方法包括向所述受試 者施用一定量的特異性結(jié)合IL-23的人單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，抗IL-23抗體特 異性結(jié)合IL-23,但保留IL-12。
[0027] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)"治療（treating/treatment) "一般是指獲得所希望的藥理學(xué)、 生理學(xué)或治療作用。該作用就預(yù)防或部分預(yù)防疾病、其癥狀或病況來(lái)說(shuō)可以是預(yù)防性的，和 /或就部分或完全治愈疾病、病況、癥狀或由該疾病引起的副作用來(lái)說(shuō)可以是治療性的。如 本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"治療"涵蓋哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)疾病的任何治療，并且包括：(a)防 止可能易患該疾病但尚未診斷出患有該疾病的受試者發(fā)生該疾?。?b)抑制該疾病，即，使 其發(fā)展停滯；或（c)減輕該疾病，即，使該疾病和/或其癥狀或病況消退。本發(fā)明是針對(duì)治 療罹患病理炎癥相關(guān)性疾病的患者。本發(fā)明涉及在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)預(yù)防、抑制或減輕由病理 炎癥引起的副作用，和/或在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)預(yù)防、抑制或減輕由對(duì)生物系統(tǒng)中存在的不當(dāng) 炎癥的生理反應(yīng)所引起的副作用。
[0028] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療受試者的方法。該方法可以例如對(duì)受試者具有大 體上有益健康的作用，例如，該方法可以增加受試者的預(yù)期壽命?；蛘?，該方法可以例如治 療、預(yù)防、治愈、減輕或緩解（"治療"）疾病、病癥、病況或不適（"病況"）。在一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明提供了一種治療受試者的病況的方法，該方法包括向該受試者施用包含特定 抗體的藥物組合物，其中該病況可以通過(guò)降低受試者體內(nèi)IL-23的活性（部分或完全降低） 進(jìn)行治療。治療涵蓋治療性用藥（即，當(dāng)疾病或病況的病征和癥狀明顯時(shí)用藥）和預(yù)防性 或維持性療法（即，當(dāng)疾病或病況被遏制時(shí)用藥），以及進(jìn)行治療以誘導(dǎo)癥狀緩解和/或維 持癥狀緩解。因此，疾病或病況的嚴(yán)重程度可以減輕（部分、顯著或完全減輕），或者病征和 癥狀可以得到預(yù)防或延緩（延緩發(fā)作、延長(zhǎng)癥狀緩解，或被遏制）。
[0029] 在打算根據(jù)本發(fā)明治療的病況中有與IL-23相關(guān)或IL-23在引起潛在疾病或病癥 或者以其它方式引起不良癥狀方面起作用的病況。這些病況包括皮膚病癥，如銀肩病、斑 塊狀銀肩病、點(diǎn)滴狀銀肩病、皮褶銀肩病、膿皰性銀肩病、紅皮病型銀肩病、皮炎及特異性皮 炎。
[0030] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"功效"在劑量方案情形中是指特定治療方案的有效性。功效 可以基于疾病過(guò)程對(duì)本發(fā)明的藥劑起反應(yīng)而發(fā)生的改變進(jìn)行測(cè)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，將 抗原結(jié)合蛋白（例如，抗IL-23抗體）以一定量并且經(jīng)一段時(shí)間施用給受試者，所述量和時(shí) 間足以誘導(dǎo)至少一種反映所治療病癥的嚴(yán)重程度的指標(biāo)的改善，優(yōu)選是持續(xù)改善?？梢詫?duì) 反映受試者不適、疾病或病況的各種指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估以確定治療量和時(shí)間是否足夠。這些指 標(biāo)包括例如臨床上認(rèn)可的有關(guān)疾病嚴(yán)重程度、癥狀或所論及的病癥的表現(xiàn)的指標(biāo)。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，如果受試者在間隔兩到四周的至少兩個(gè)時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)改善，則 該改善被認(rèn)為是持續(xù)的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如果受試者在間隔兩到四個(gè)月的至少兩個(gè) 時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)改善，則該改善被認(rèn)為是持續(xù)的；在又一實(shí)施方案中，如果受試者在間隔六到 十二個(gè)月的至少兩個(gè)時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)改善，則該改善被認(rèn)為是持續(xù)的。改善的程度一般是由醫(yī) 師基于病征、癥狀、活檢或其它測(cè)試結(jié)果決定，并且醫(yī)師還可以采用遞交給受試者的調(diào)查表 進(jìn)行，如針對(duì)給定疾病所開(kāi)發(fā)的生活質(zhì)量調(diào)查表。
[0032] 可施用IL-23特異性抗體以實(shí)現(xiàn)受試者病況的改善。改善可以通過(guò)疾病活動(dòng)性指 數(shù)的降低、通過(guò)臨床癥狀的緩解或通過(guò)有關(guān)疾病活動(dòng)性的其它量度來(lái)指示。一種此類(lèi)疾病 指數(shù)是銀肩病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI)。PASI是對(duì)病變的平均發(fā)紅程度、厚度和起 鱗程度的一種度量，分別基于0-4分量表分級(jí)，并以受累的面積進(jìn)行加權(quán)。銀肩病靶病變?cè)u(píng) 估評(píng)分（Psoriasis Target LesionAssessment Score)是用于評(píng)估個(gè)體皮膚病變的嚴(yán)重 程度的指數(shù)。該評(píng)分是基于針對(duì)斑塊隆起、鱗肩量和范圍或紅斑范圍，以及靶病變對(duì)治療 的反應(yīng)的評(píng)價(jià)總和。另一疾病指數(shù)是美國(guó)銀肩病基金會(huì)銀肩病評(píng)分（National Psoriasis Foundation Psoriasis Score，NSF-PS)。改善的程度一般是由醫(yī)師基于病征、癥狀（如醫(yī) 師整體評(píng)估（PGA))、總體病變?cè)u(píng)估（OLA)、活檢、全身照片或其它測(cè)試結(jié)果決定，并且醫(yī)師 還可以采用遞交給受試者的調(diào)查表進(jìn)行，如針對(duì)給定疾病所開(kāi)發(fā)的生活質(zhì)量調(diào)查表。
[0033] 在一個(gè)實(shí)施方案中，如果受試者在間隔兩到四周的至少兩個(gè)時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)改善，則 該改善被認(rèn)為是持續(xù)的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如果受試者在間隔兩到四個(gè)月的至少兩個(gè) 時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)改善，則該改善被認(rèn)為是持續(xù)的；在又一實(shí)施方案中，如果受試者在間隔六到 十二個(gè)月的至少兩個(gè)時(shí)間內(nèi)展現(xiàn)改善，則該改善被認(rèn)為是持續(xù)的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng) 受試者的 PASI 評(píng)分展現(xiàn)至少 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或 100 %改善時(shí)，認(rèn)為實(shí)現(xiàn)改善。
[0034] 用IL-23特異性抗體治療受試者可以按一定量和/或充足時(shí)間間隔進(jìn)行，以實(shí)現(xiàn) 和/或維持每體積血清一定量的IL-23特異性抗體，例如，使用本文所描述的檢驗(yàn)測(cè)定。舉 例來(lái)說(shuō)，給予的異源二聚體特異性抗體達(dá)到12. 5ng/ml到1000ng/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中， 給予的異源二聚體特異性抗體達(dá)到至少12. 5ng/ml、25ng/ml、50ng/ml、60ng/ml、70ng/ml、 75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml、95ng/ml、100ng/ml、150ng/ml、200ng/ml、500ng/ml 或 990ng/ml。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，此處所給的量適用于全長(zhǎng)抗體或免疫球蛋白分子；如果 使用其抗原結(jié)合片段，則絕對(duì)量將不同于所給量，其量可以基于片段的分子量計(jì)算。
[0035] 用IL-23特異性抗體治療受試者可以按以下量和時(shí)間間隔進(jìn)行：每0. 5 - 1. 5個(gè) 月 15 - 54mg ;每 L 5 - 4. 5 個(gè)月 55 - 149mg ;每 4-8 個(gè)月 150 - 299mg ;或每 14-8 個(gè)月 300 -llOOrng。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述量和時(shí)間間隔選自由以下各量組成的群組：每個(gè)月21mg; 每3個(gè)月70mg ;每6個(gè)月210mg ;或每6個(gè)月700mg。
[0036] 如通過(guò)PASI評(píng)分系統(tǒng)所測(cè)量，皮下和靜脈內(nèi)施用AMG139使銀肩病的癥狀顯著減 輕。在一些實(shí)施方案中，使用以上所描述的AMG139施用劑量和施用時(shí)程可以使銀肩病患 者的 PASI 評(píng)分降低至少 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、 65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或 100%。
[0037] 應(yīng)了解，本文所描述的疾病治療方法將施用有效量的抗IL-23抗體。取決于待治 療的適應(yīng)癥，治療有效量應(yīng)足以使所靶向的病理病況的至少一種癥狀相對(duì)于未治療的受試 者減輕至少約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、 70%、75%、80%、85%、90%、95% 或更高百分比。
[0038] 可以調(diào)整抗IL-23抗體的施用和劑量方案以提供有效得到最佳治療反應(yīng)的量。舉 例來(lái)說(shuō)，可以施用單次推注；可以隨時(shí)間施用若干分次劑量；或可以如治療情況的緊急性 所指示，按比例減小或增加劑量?？笽L-23抗體可以通過(guò)任何適合技術(shù)施用，包括但不限 于，通過(guò)腸胃外、外敷或吸入施用。如果是注射，則藥物組合物可以例如經(jīng)由關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈 內(nèi)、肌肉內(nèi)、病變內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮膚途徑（包括真皮內(nèi)、透皮或真皮下，及皮下）、推注或連續(xù) 輸注施用。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物是通過(guò)靜脈內(nèi)途徑施用。在一些實(shí)施方案中，藥 物組合物是通過(guò)皮下途徑施用。在其它實(shí)施方案中，這些組合物是通過(guò)口服、口頰、直腸、氣 管內(nèi)、胃或顱內(nèi)途徑施用。對(duì)于涉及胃腸道的病況，涵蓋例如通過(guò)灌腸劑或栓劑在例如疾病 或損傷部位局部施用。還涵蓋透皮遞送和由植入劑持續(xù)釋放。通過(guò)吸入遞送包括例如經(jīng)鼻 或經(jīng)口吸入、使用霧化劑、吸入呈氣霧劑形式的拮抗劑等等。其它替代方案包括滴眼液；口 服制劑，包括丸劑、糖衆(zhòng)、錠劑或咀嚼膠；以及外敷制劑，如洗液、凝膠、噴霧劑及油膏。
[0039] IL-23抗體宜以包含一種或多種另外的組分（如生理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑 或稀釋劑）的組合物形式施用。任選地，該組合物另外包含一種或多種生理活性劑用于組 合療法。藥物組合物可以包含抗IL-23抗體以及一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)選自由以下各 物組成的群組：緩沖劑；抗氧化劑，如抗壞血酸；低分子量多肽（如具有少于10個(gè)氨基酸的 多肽）；蛋白質(zhì)；氨基酸；碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或糊精；螯合劑，如Η)ΤΑ ;谷胱甘肽； 穩(wěn)定劑；及賦形劑。中性緩沖生理鹽水或混有同種血清白蛋白的生理鹽水是適當(dāng)稀釋劑的 實(shí)例。根據(jù)適當(dāng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，還可以添加防腐劑，如苯甲醇。該組合物可以使用適當(dāng)賦形劑溶 液（例如蔗糖）作為稀釋劑配制成凍干產(chǎn)物形式。提供的抗IL-23抗體的濃度可以是50mg/ ml到200mg/ml?？捎糜诒景l(fā)明中的示例性制劑是包括適當(dāng)pH值（4. 5到5. 2)的谷氨酸、 檸檬酸或乙酸緩沖液；適當(dāng)濃度（如1%到20% (w/v))賦形劑，如蔗糖、甘氨酸、脯氨酸、甘 油和/或山梨糖醇；以及0.001 %-0.1 % (w/v)的適當(dāng)濃度表面活性劑，如非離子型表面 活性劑，如聚山梨醇酯（聚山梨醇酯20或80)或泊洛沙姆（poloxamer)(泊洛沙姆1888) 的制劑。這些制劑公開(kāi)于美國(guó)專利號(hào)6171586