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      用于放射療法的生物標(biāo)志物的制作方法

      文檔序號:9456809閱讀:606來源:國知局
      用于放射療法的生物標(biāo)志物的制作方法
      【專利說明】用于放射療法的生物標(biāo)志物
      [0001] 相關(guān)專利申請的交叉引用
      [0002] 本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時專利申請第61/800, 011號的優(yōu)先 權(quán)權(quán)益,其全部內(nèi)容通過引用并入。
      【背景技術(shù)】
      [0003] 還沒有已證明足以用于臨床上將患者分類到可以用放射療法差異治療的組中的 經(jīng)過驗(yàn)證的蛋白質(zhì)印記。多種因素決定腫瘤生物學(xué)并且由此影響癌癥患者的預(yù)后和生存結(jié) 果。TGF-β是多能細(xì)胞因子,其對于正常組織的內(nèi)平衡是重要的、調(diào)節(jié)炎性和免疫反應(yīng)以及 控制增殖和分化。TGF-β表現(xiàn)為在促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)(-種導(dǎo)致提高的運(yùn)動性和侵 襲的過程)中是關(guān)鍵的。由于TGF-β的這些致癌性質(zhì),幾種TGF-β信號傳導(dǎo)抑制劑處于 癌癥治療的臨床前和臨床試驗(yàn)中。放射療法是癌癥治療的基石。有大量證據(jù)表明TGF-β 在對電離輻射的反應(yīng)中起重要作用。TGF-β在被照射的組織中激活并在放射誘導(dǎo)纖維化的 發(fā)展中起到關(guān)鍵的作用。
      [0004] 發(fā)明概述
      [0005] 本公開提供可用于診斷和治療受試者中的腫瘤或癌癥的生物標(biāo)志物。本公開還提 供治療具有本文描述的一種或多種生物標(biāo)志物的改變的(即提高的或降低的)水平的受試 者中的腫瘤的方法。在一些實(shí)施方式中,描述了用于治療腫瘤的方法,其中一種或多種生物 標(biāo)志物的水平提高且另一種生物標(biāo)志物的水平降低。本公開還提供基于本文描述的生物標(biāo) 志物的表達(dá)水平診斷或鑒別需要治療的受試者的方法。在一些實(shí)施方式中,治療包括向受 試者施用電離輻射。
      [0006] 在一個實(shí)施方式中,治療包括如果本文描述的一種或多種生物標(biāo)志物的水平在腫 瘤環(huán)境中發(fā)生改變,向受試者施用增加劑量的電離輻射,其中電離輻射的劑量與用于在腫 瘤環(huán)境中生物標(biāo)志物的水平未改變的受試者的標(biāo)準(zhǔn)治療比較是增加的?;蛘撸委熆梢园?括與藥學(xué)上有效量的抗癌劑聯(lián)合施用與標(biāo)準(zhǔn)治療相同或類似劑量的電離福射。例如,在一 些實(shí)施方式中,如果受試者已經(jīng)用電離輻射進(jìn)行治療,則施用給腫瘤或受試者的電離輻射 的量保持在當(dāng)前治療劑量和/或間隔,且如果本文描述的一種或多種生物標(biāo)志物的水平在 腫瘤環(huán)境中發(fā)生改變,則施用抗癌劑。
      [0007] 在一個方面,該方法包括如果本文描述的生物標(biāo)志物的水平在腫瘤環(huán)境中發(fā)生改 變,則改變標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案。在一些實(shí)施方式中,標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案通過增加施用給腫瘤 的電離輻射的劑量來改變。在一些實(shí)施方式中,標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案通過電離輻射劑量的低 分割(hypofractionation)或超分割(hyperfractionation)來改變。在一些實(shí)施方式中, 標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案通過進(jìn)一步向受試者施用抗癌劑或TGF-β抑制劑來改變。
      [0008] 在一些實(shí)施方式中,該方法包括如果選自⑶44、ΜΜΡ9、ALDH1A1、波形蛋白、透明質(zhì) 酸(Hyaluronan)、β -連環(huán)蛋白、MFG-E8和⑶68的生物標(biāo)志物的水平在腫瘤環(huán)境中發(fā)生改 變,則改變標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案。如果與正常(即非患病的)或?qū)φ战M織中生物標(biāo)志物的水 平比較,其水平提高或降低,則生物標(biāo)志物的水平發(fā)生改變。
      [0009] 在一些實(shí)施方式中,該方法包括如果CD68的水平在腫瘤環(huán)境中提高,則改變標(biāo)準(zhǔn) 放射治療方案。在一些實(shí)施方式中,該方法包括如果CD44的水平在腫瘤環(huán)境中提高,則改 變標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案。在一些實(shí)施方式中,該方法包括如果CD44的水平在腫瘤環(huán)境中提高 且MFG-E8的水平在腫瘤環(huán)境中降低,則改變標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案。
      [0010] 在一些實(shí)施方式中,通過增加施用于腫瘤的電離輻射的劑量改變標(biāo)準(zhǔn)放射治療方 案。在一些實(shí)施方式中,通過低分割改變標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案。在一些實(shí)施方式中,通過超分 割改變標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案。
      [0011] 在一些實(shí)施方式中,治療還包括向受試者施用抗癌劑。在一些實(shí)施方式中,抗癌劑 是化學(xué)治療劑、輻射敏化劑或免疫調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施方式中,治療進(jìn)一步包括向受試者施 用TGF-β抑制劑。在一些實(shí)施方式中,TGF-β抑制劑是中和或抑制TGF-β功能的抗體或 小分子。在一些實(shí)施方式中,TGF-β抑制劑抑制TGF-β的產(chǎn)生。
      [0012] 在一個實(shí)施方式中,該方法包括:
      [0013] (i)向受試者施用增加劑量的輻射,其中輻射的劑量與向CD68的水平在腫瘤環(huán)境 中不升高的受試者施用的劑量相比是增加的;或
      [0014] (ii)將與施用給在腫瘤環(huán)境中不具有升高的CD68水平的受試者的劑量類似的輻 射劑量與藥學(xué)上有效量的抗癌劑結(jié)合施用于受試者,
      [0015] 從而治療受試者的腫瘤。
      [0016] 在一個實(shí)施方式中,該方法包括:
      [0017] (i)向受試者施用增加劑量的輻射,其中輻射的劑量與向在腫瘤環(huán)境中不具有升 高的CD44水平的受試者施用的劑量相比是增加的;或
      [0018] (ii)將與施用給在腫瘤環(huán)境中不具有升高的CD44水平的受試者的劑量類似的輻 射劑量與藥學(xué)上有效量的抗癌劑結(jié)合施用于受試者,
      [0019] 從而治療受試者的腫瘤。
      [0020] 在一些實(shí)施方式中,本公開提供了用于治療具有本文中所述的一種或多種生物標(biāo) 志物的提高的水平和另一種生物標(biāo)志物的降低的水平的受試者的腫瘤的方法。例如,在一 個實(shí)施方式中,描述了治療在腫瘤環(huán)境中具有提高的CD44水平和降低的MFG-E8水平的受 試者的腫瘤的方法,該方法包括:
      [0021] (i)向受試者施用增加劑量的輻射,其中輻射的劑量與向在腫瘤環(huán)境中不具有升 高的CD44水平和降低的MFG-E8水平的受試者施用的劑量相比是增加的;或
      [0022] (ii)將與施用給在腫瘤環(huán)境中不具有提高的CD44水平和降低的MFG-E8水平的受 試者的劑量類似的輻射劑量與藥學(xué)上有效量的抗癌劑結(jié)合施用于受試者,
      [0023] 從而治療受試者的腫瘤。
      [0024] 在一些實(shí)施方式中,以超分割模式施用增加劑量的輻射。在一些實(shí)施方式中,以低 分割模式施用增加劑量的輻射。
      [0025] 在一些實(shí)施方式中,抗癌劑是化學(xué)治療劑、輻射敏化劑或免疫調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)施 方式中,抗癌劑是中和或抑制TGF-β功能的抗體。在一個實(shí)施方式中,抗癌劑是中和或抑 制TGF-β功能的小分子。在一些實(shí)施方案中,抗癌劑抑制TGF-β的產(chǎn)生。
      [0026] 另一方面,本公開提供用于治療需要的受試者中的腫瘤的方法,該方法包括:
      [0027] (a)測定來自受試者的腫瘤樣品兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平,其中該 兩種或更多種生物標(biāo)志物選自⑶44、MMP9、ALDH1A1、波形蛋白、透明質(zhì)酸、β-連環(huán)蛋白、 MFG-E8 和 CD68 ;
      [0028] (b)將兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平與正常組織樣品中的表達(dá)水平比較; 和
      [0029] 如果兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平與正常組織樣品中的表達(dá)水平比較發(fā) 生改變,則治療腫瘤。
      [0030] 另一方面,公開了鑒別受試者為電離輻射治療的候選者的方法,該方法包括:
      [0031] (a)測定來自受試者的腫瘤樣品中兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平,其中 該一種或多種生物標(biāo)志物選自⑶44、MMP9、ALDH1A1、波形蛋白、透明質(zhì)酸、β-連環(huán)蛋白、 MFG-E8 和 CD68 ;和
      [0032] (b)將兩種或更多種生物標(biāo)志物樣品的表達(dá)水平與正常組織樣品中的表達(dá)水平比 較;
      [0033] 其中與正常組織樣品中的表達(dá)水平比較發(fā)生改變的腫瘤樣品中兩種或更多種生 物標(biāo)志物的表達(dá)水平將該受試者鑒別為電離輻射治療的候選者。
      [0034] 另一方面,公開了治療患有腫瘤的受試者的方法,該方法包括:
      [0035] 向選擇為腫瘤樣品中兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平與正常組織樣品中的 表達(dá)水平比較發(fā)生了改變的受試者施用電離輻射;
      [0036] 其中兩種或更多種生物標(biāo)志物選自⑶44、MMP9、ALDH1A1、波形蛋白、透明質(zhì)酸、 β -連環(huán)蛋白、MFG-E8和CD68 ;
      [0037] 從而治療受試者的腫瘤。
      [0038] 另一方面,公開了用于對于患有腫瘤的受試者選擇治療的方法,該方法包括:
      [0039] (a)測定來自受試者的腫瘤樣品中兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平,其中該 兩種或更多種生物標(biāo)志物選自⑶44、MMP9、ALDH1A1、波形蛋白、透明質(zhì)酸、β-連環(huán)蛋白、 MFG-E8 和 CD68 ;
      [0040] (b)將兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平與正常組織樣品中的表達(dá)水平比較; 和
      [0041] 如果兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平與正常組織樣品中的表達(dá)水平比較發(fā) 生改變,則選擇治療。
      [0042] 在該多種方法中,如果與正常組織樣品中的表達(dá)水平相比較,至少一種生物標(biāo)志 物的表達(dá)水平提高,或如果至少一種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平降低,或如果至少一種生物標(biāo) 志物的表達(dá)水平提高且至少一種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平降低,則兩種或更多種生物標(biāo)志物 的表達(dá)水平發(fā)生改變。
      [0043] 在上述方面中,治療包括向腫瘤施用電離輻射。在一些實(shí)施方式中,治療還包括將 腫瘤與輻射敏化劑接觸。在一個實(shí)施方式中,治療進(jìn)一步包括向受試者施用抑制TGF-β信 號傳導(dǎo)的化合物。
      [0044] 在一些實(shí)施方式中,腫瘤樣品是包含腫瘤細(xì)胞的活組織檢查樣品(biospy)。在一 個實(shí)施方式中,腫瘤是肺癌腫瘤且腫瘤樣品包含肺癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方式中,生物標(biāo)志物 是基因、RNA、細(xì)胞外基質(zhì)成分或蛋白質(zhì)。在一些實(shí)施方式中,通過檢測RNA和/或蛋白質(zhì) 的表達(dá)測定生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。例如,可以通過免疫組織化學(xué)、ELISA、Western分析、 HPLC、蛋白質(zhì)組學(xué)、PCR、RT-PCR、Northern分析和/或核酸或多肽微陣列檢測表達(dá)水平。
      [0045] 在一些實(shí)施方式中,正常組織樣品包含來自于與腫瘤相同的組織類型的非腫瘤細(xì) 胞。
      [0046] 在一些實(shí)施方式中,將兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平分級或加權(quán) (weighted)??梢詼y定〇)44、11?9)〇)!1認(rèn)1、波形蛋白、透明質(zhì)酸、0-連環(huán)蛋白、]^^48和 CD68中每一個的表達(dá)水平。在一個實(shí)施方式中,測定來自腫瘤樣品的至少一種另外的生物 標(biāo)志物的表達(dá)水平。
      [0047] 在一些實(shí)施方式中,如果兩種或更多種生物標(biāo)志物的表達(dá)水平與正常組織樣品中 相同生物標(biāo)志物的表達(dá)水平相比較提高或降低,則改變現(xiàn)有的治療和/或治療計(jì)劃。例如, 可以改變現(xiàn)有的治療和/或治療計(jì)劃以增加或減少施用給腫瘤的電離輻射的有效劑量。可 以通過增加施用給腫瘤的電離輻射的量和/或使腫瘤與輻射敏化劑接觸來增加有效劑量。
      [0048] 另一方面,提供了試劑盒,該試劑盒包含能夠檢測選自⑶44、MMP9、ALDH1A1、波形 蛋白、透明質(zhì)酸、β -連環(huán)蛋白、MFG-E8和⑶68的生物標(biāo)志物的表達(dá)的試劑。
      [0049] 在一些實(shí)施方式中,在體外進(jìn)行本文描述的方法的一個或多個步驟。例如,可以在 從受試者分離的組織樣品上使用免疫組織化學(xué)技術(shù)在體外測定本文描述的生物標(biāo)志物的 表達(dá)水平。因此,測定本文描述的生物標(biāo)志物的表達(dá)水平的步驟不需要在體內(nèi)(即在受試 者中)進(jìn)行測定步驟。在某些實(shí)施方式中,使用向計(jì)算機(jī)提供指令的軟件來對本文描述的 生物標(biāo)志物的表達(dá)水平進(jìn)行分級和加權(quán)。
      [0050] 在一些方面,本公開提供用于治療或診斷癌癥或腫瘤的方法中的生物標(biāo)志物組合 物。在一些實(shí)施方式中,提供了用于治療腫瘤的方法中的包含選自⑶44、ΜΜΡ9、ALDH1A1、 波形蛋白、透明質(zhì)酸、β -連環(huán)蛋白、MFG-E8和/或⑶68的生物標(biāo)志物的組合物。在一些 實(shí)施方式中,本公開提供與電離輻射結(jié)合用于治療腫瘤的方法中的生物標(biāo)志物。例如,提供 了與電離輻射結(jié)合用于治療腫
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