一種羥苯磺酸鈣片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種片劑及其制備方法，具體設(shè)及一種徑苯橫酸巧片劑及其制備方 法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 徑苯橫酸巧于上世紀(jì)70年代投入臨床用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治，1997年載 入歐洲藥典，1998年載入英國藥典，國內(nèi)于2001年6月將該藥推向市場。該藥主要是降低 毛細(xì)血管通透性、抑制血小板聚集反應(yīng)、降低血液黏稠度。隨著藥物機(jī)制研究的不斷深入， 發(fā)現(xiàn)該藥還能用于腎臟疾病、慢性靜脈功能不全、血栓性疾病W及某些屯、臟疾病等，特別是 在糖尿病腎病中的廣泛應(yīng)用，預(yù)示其有著良好的應(yīng)用前景。
[0003] 但目前由于現(xiàn)有方法得到的徑苯橫酸巧原料存在諸如穩(wěn)定性不高，純度較低，吸 濕性較強(qiáng)，流動(dòng)性差，方法所用試劑昂貴，溶劑回收困難等等缺點(diǎn)，影響了種徑苯橫酸巧片 劑臨床上的使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)并提供一種徑苯橫酸巧片劑；另一方面提供一種 徑苯橫酸巧片劑的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0006] -種徑苯橫酸巧片劑，該徑苯橫酸巧片劑由W下重量份的組分制備而成：徑苯橫 酸巧200~300、甘露醇5~15、巧樣酸一鋼2~4、焦亞硫酸鋼6~8、無水構(gòu)祿酸0. 2~ 0. 5、無水乙醇30~50、硬脂酸儀20~40 ;其中所述徑苯橫酸巧具有如下式所示的結(jié)構(gòu)：
[0007]
[000引所述徑苯橫酸巧，其X-射線粉末衍射圖在反射角20為6.80 + 0.2°， 11.04 + 0.2 。，13. 56 + 0. 2 。，15. 74 + 0. 2 。，17. 64 + 0. 2 。，20. 36 + 0. 2 。， 22. 10 + 0. 2。，24. 72 + 0. 2。，25. 38 + 0. 2。，28. 80 + 0. 2。，29. 10 + 0. 2。處有特征峰。
[0009] 進(jìn)一步的，上述徑苯橫酸巧片劑，所述徑苯橫酸巧的X-射線粉末衍射在反射角 20 為 10.06 + 0.2。，16.96 + 0.2。，18.92 + 0.2。，22.80 + 0.2。，23.70 + 0.2。處有特 征峰。
[0010] 上述徑苯橫酸巧片劑，所述徑苯橫酸巧的DSC圖在193-196°c有吸熱峰。
[0011] 上述徑苯橫酸巧片劑，所述徑苯橫酸巧的制備方法包括如下步驟：將徑苯橫酸巧 粗品與氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶劑體系混合，加熱溶解，降至室溫后加入水混合，放 置析晶，即得。
[0012] 上述徑苯橫酸巧片劑，所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶劑體系中，氨基甲酸 甲醋和甲基叔下基酸的體積比為1~3:5;所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶劑用量，W mL/g計(jì)為徑苯橫酸巧粗品的5~10倍；所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶劑與水的體 積比為1:0. 1~0. 5 ;所述加熱溫度為55°C~65°C;所述放置析晶先降溫至0°C~5°C再放 置析晶。
[0013] 上述徑苯橫酸巧片劑，所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶劑體系中，氨基甲酸 甲醋與甲基叔下基酸的體積比為2:5 ;所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶劑用量，W mL/ g計(jì)為徑苯橫酸巧粗品的7倍；所述氨基甲酸甲醋-甲基叔下基酸溶劑與水的體積比為 1:0. 3 ;所述加熱溫度為60°C ;所述放置析晶先降溫至：TC再放置析晶。
[0014] 一種上述徑苯橫酸巧片劑的制備方法，包括如下步驟：
[0015] A、原輔料處理及稱量：原料、甘露醇過80目篩，巧樣酸一鋼、焦亞硫酸鋼過120目 篩，其余輔料無需處理，分別稱取上述處方中投料量的原輔料，備用；
[0016] B、預(yù)混：除無水構(gòu)祿酸、硬脂酸儀及無水乙醇外，于高速混合制粒機(jī)中混合其他原 輔料，低速攬拌低速切割lOmin;
[0017] C、粘合劑的制備：取上述量的無水構(gòu)祿酸加入到無水乙醇中，攬拌溶解，備用。
[0018] D、制備軟材：在混合好的原輔料中加入上述制備好的粘合劑，低速切割，低速攬拌 60s；
[001引E、制粒：采用16目篩網(wǎng)在搖擺顆粒機(jī)上制粒；
[0020] F、干燥：將制備好的顆粒在流化床多功能制粒包衣機(jī)中干燥，進(jìn)風(fēng)溫度45。干 燥時(shí)間5min，控制干燥水分在3. 0%W下；
[0021] G、整粒：采用14目篩網(wǎng)在搖擺顆粒機(jī)上整粒；
[0022] H、總混：稱量顆粒，加入顆粒硬脂酸儀，在混合機(jī)上混合5min;
[002引 I、壓片：沖頭為11. 0mm，片重差異控制±4%，硬度為8-12kg，壓片得所述的徑苯 橫酸巧片劑。
[0024] 本發(fā)明所述的徑苯橫酸巧在溫度40±2°C，相對濕度75% ±5%的條件下進(jìn)行穩(wěn) 定性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明所述的徑苯橫酸巧各有關(guān)物質(zhì)含量沒有顯著變化，具有良 好的質(zhì)量穩(wěn)定性。休止角測定結(jié)果表明，本品同時(shí)具有良好的流動(dòng)性，更適合藥品制造和長 期儲(chǔ)存，可用于制備成制劑，用于1.微血管病的治療，如糖尿病性微血管病變----視網(wǎng)膜 病及腎小球硬化癥（基-威氏綜合癥）；微血管損傷---伴有毛細(xì)血管脆性和通透性增加， 毛細(xì)血管病，手足發(fā)組；2.慢性靜脈功能不全（靜脈曲張綜合征）及其后遺癥（栓塞后綜 合征，腿部潰瘍，紫齋性皮炎等郁積性皮膚病，周圍血管郁積性水腫等）的輔助治療。本發(fā) 明所制備的徑苯橫酸巧片劑經(jīng)過加速6個(gè)月試驗(yàn)考察，各項(xiàng)考察指標(biāo)均無明顯變化：（1)性 狀均符合規(guī)定；（2)溶出度均合格；（3)干燥失重變化范圍均未超過±0. 5% ; (4)有關(guān)物質(zhì) 有少量增長趨勢，總雜增長幅度不超過0.02% ;(5)含量均在98%~101%之間。
【附圖說明】
[00巧]圖1本發(fā)明的徑苯橫酸巧X-射線粉末衍射圖。
[0026] 圖2本發(fā)明的徑苯橫酸巧DSC圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面通過【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但只是用于幫助理解本發(fā) 明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0028] 本發(fā)明采用的材料皆為普通市售品，皆可于市場購得。其中，徑苯橫酸巧粗品可通 過市場購買，也可通過現(xiàn)有技術(shù)方法制備。
[0029] 實(shí)施例1本發(fā)明所述徑苯橫酸巧的制備
[0030] 在lOOg徑苯橫酸巧粗品中加入200ml氨基甲酸甲醋和500ml甲基叔下基酸，加熱 至60°C溶解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水210mL，攬拌混合均勻，再降溫至：TC，靜置 析晶化，過濾，干燥，得到徑苯橫酸巧97. 7g，收率97. 7%，HPLC純度99. 82%。
[0031] 實(shí)施例2本發(fā)明所述徑苯橫酸巧的制備
[003引在lOOg徑苯橫酸巧粗品中加入83ml氨基甲酸甲醋和417ml甲基叔下基酸，加熱 至55°C溶解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水50血，攬拌混合均勻，再降溫至0°C，靜置析 晶化，過濾，干燥，得到徑苯橫酸巧95.Ig，收率95. 1 %，HPLC純度99. 52%。
[0033] 實(shí)施例3本發(fā)明所述徑苯橫酸巧的制備
[0034] 在lOOg徑苯橫酸巧粗品中加入375ml氨基甲酸甲醋和625ml甲基叔下基酸，加熱 至65°C溶解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水500血，攬拌混合均勻，再降溫至5°C，靜置 析晶比，過濾，干燥，得到徑苯橫酸巧98. 4g，收率98. 4%，HPLC純度99. 43%。
[0035] 實(shí)施例4本發(fā)明所述徑苯橫酸巧的晶型測定
[0036] 取本發(fā)明實(shí)施例1~3制備的徑苯橫酸巧片劑樣品進(jìn)行X-射線粉末衍射檢測。
[0037] 測定條件：Cu/K-alphal，40KV-150mA，2 0 = 0-40度。其中，實(shí)施例1制得的徑苯 橫酸巧的檢測結(jié)果如附圖1所示，圖中，縱坐標(biāo)表示衍射強(qiáng)度，單位為計(jì)數(shù)/秒（cps)，橫坐 標(biāo)表示衍射角2 0，單位為度，具體圖譜見圖1，數(shù)據(jù)見表1。
[0038] 本發(fā)明其他實(shí)施例制備的徑苯橫酸巧的檢測結(jié)果與此相似。
[0039] 表1X-射線粉末衍射檢測具體數(shù)據(jù)
[0040]
陽 041]

[004引取本發(fā)明實(shí)施例1~3制備的徑苯橫酸巧樣品進(jìn)行DSC檢測，具體圖譜見圖2,所 述徑苯橫酸巧的DSC圖在193-196°C有吸熱峰。
[0043] 本發(fā)明其他實(shí)施例2、3制備的徑苯橫酸巧的檢測結(jié)果與此相似。
[0044] 實(shí)施例5本發(fā)明所述徑苯橫酸巧的流動(dòng)性測定
[0045] 取本發(fā)明實(shí)施例1~3制備的徑苯橫酸巧樣品及市售品，分別采用注入法（固定 漏斗法）測定休止角。將待測樣品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中屯、，形成一個(gè) 圓錐體，當(dāng)物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時(shí)停止加料，用量角器測定休止角，測定 結(jié)果見表2。結(jié)果顯示本發(fā)明所制備產(chǎn)品流動(dòng)性良好，優(yōu)于對比例及市售品。
[0046] 表2流動(dòng)性測定結(jié)果
[0047]
[004引實(shí)施例6本發(fā)明所述徑苯橫酸巧的穩(wěn)定性測試
[0049] 取實(shí)施例1~3制備的徑苯橫酸巧樣品，在溫度40 ± 2 °C，相對濕度75 % ± 5 %的 條件下放置，測定在0個(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)變化情況，結(jié)果如表3 所示。
[0050] 表3實(shí)施例1-3徑苯橫酸巧片劑的穩(wěn)定性檢測結(jié)果
[0051]
[0052]
[0053] 表3數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明提供的徑苯橫酸巧在儲(chǔ)存過程中，各有關(guān)物質(zhì)的含量均無 明顯變化，具有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。
[00