一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體設(shè)及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組W高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于膜島素分泌缺陷或 其生物作用受損,或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖,導(dǎo)致各種組織,特別是眼、 腎、屯、臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認形式。在1型糖尿病或膜島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中,患者產(chǎn)生很少或沒有膜島素,調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非膜島素依賴性 糖尿?。∟IDDM)中,在身體中仍然產(chǎn)生膜島素?;加?型糖尿病的患者在主要膜島素敏感性 組織(其為肌肉、肝臟和脂肪組織)中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對膜島素作用的耐 受性。運些患者通常具有普通水平的膜島素,并可能具有高膜島素血癥(升高的血漿膜島 素水平),因為它們通過分泌升高量的膜島素補償降低的膜島素效果。膜島素耐受性基本上 不會由降低數(shù)量的膜島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后膜島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對膜島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的膜島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的膜島素介導(dǎo)的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物,為維持治療效果,多采用lOOmg活性物口服劑量,且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用,對患者造成了其他健康傷害,同時,由于劑量的增大, 也使得藥物成本上升,導(dǎo)致治療成本的提高。
【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物,其通過兩種不同類型活 性物的復(fù)配,在達到相同的治療效果的前提下,將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達此目的,本發(fā)明采用W下技術(shù)方案:
[0007] 一種抗糖尿病的口服藥物組合物,其包括如下組分: 陽00引(l)10-20mg的5-(3-徑基-7-甲氧基糞-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,引嚷二挫 燒-3-酬鐘鹽
[0009]
[0010]似2〇-30mg的(S或R) -3-(巧或巧-2-(2'-氣-5' -甲氧基- [1, 1聯(lián)苯]-4-基) 色滿-7-基)下酸[0011]
[0012] (3)200-300mg微晶纖維素,
[OOU] (4) 10-25mg交聯(lián)簇甲基纖維素鋼,和
[0014] 巧)l-8mg硬脂酸儀。
[0015] 所述5-(3-徑基-7-甲氧基糞-2-基二氧代-[1,2,引嚷二挫燒-3-酬鐘 鹽與(S或時-3-(巧或巧-2-(2'-氣-5'-甲氧基-[1, 1'-聯(lián)苯]-4-基)色滿-7-基) 下酸的比例小于1。
【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實施例對本發(fā)明的藥物組合物進行說明。
[0017] 實施例1
[0018] 1.5-(3-徑基-7-甲氧基糞-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,引嚷二挫燒-3-酬鐘鹽
[0019]
陽020] 步驟1
[0021] 3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸節(jié)醋
[0022] 將5. 0g(21.7mmol)3-徑基-7-甲氧基糞-2-甲酸、9. 29g巧4. 3mmol)芐基漠和 9. 01g(65. 2mmol)碳酸鐘在25血DMF中的混合物于60°C攬拌24小時。冷卻至室溫后,將 混合物傾入水中,萃取入化OAc中。用3X水和IX飽和化C1洗涂有機相。用硫酸鋼干燥 有機相,在減壓下除去溶劑。使殘余固體從二氯甲燒/乙醇中結(jié)晶,得到標(biāo)題化合物,為黃 褐色固體,mp96-98°。
[0023] H-NMR(CDCl) : 58. 25 (s,lH),7.61 (d,J = 8.83Hz,1H),7.49 (d,J = 7.35Hz,2H), 7. 46-7. 30 (m,7H),7. 24 (d,J = 5.8細z,2H),7. 18 (dd,J = 9. 20和2. 5細z,IH),7. 12 (m, IH),5. 40 (s,2H),5. 23 (s,2H),3. 89 (s,3H).分析:CHO:計算值C,78. 38 ;H,5. 57.實測值C, 78. 28 ;H,5. 56.
[0024]步驟 2
[0025] 3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸 陽0%] 向6. 07g(20mmol)3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸節(jié)醋在lOOmL乙醇中的混懸液 中加入24血1.ON化0H(1. 2當(dāng)量),將混合物于60°C攬拌4小時,于室溫攬拌16小時。在 減壓下除去溶劑,將殘余固體溶于50mL水中。用乙酸洗涂溶液,用2NHC1酸化水相。過濾 所得沉淀,用水洗涂,干燥,得到標(biāo)題化合物,為淡黃色固體。
[0027]mp177-179 。.H-NMR(CDCl) : 5 11. 〇1 (s,寬,1H),8. 70 (s,1H),7. 67 (d,J= 8. 82Hz,IH),7. 53-7. 41 (m,5H),7. 37 (s,IH),7. 27 (dd,J= 8. 83 和 2. 57Hz,IH),7. 20 (m, IH),5. 36 (s,2H),3. 92 (s,3H).分析:C冊:計算值C,74. 01 化 5. 23.實測值C,73. 71 ;H, 5. 46.
[0028]步驟 3 W29] (3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基)-氨基甲酸叔下醋
[0030]向4. 6g(14. 9mmol) 3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸在40血無水t-BuOH+40血無 水甲苯的混懸液中加入2. 3g(22mmol)S乙胺。向所得溶液中加入5. 34g(19. 4mmol)DPPA, 將混合物于室溫攬拌5分鐘,然后于10(TC攬拌18小時。將混合物冷卻至室溫,然后傾入水 中。將混合物萃取入化OAc中,用飽和化C1洗涂有機相。在減壓下除去溶劑,殘余物通過 快速色譜法使用己燒/乙酸乙醋(85 : 15)進行純化,洗脫出標(biāo)題化合物,為油狀物,緩慢 變成蠟狀固體。 陽的1] H-匪R(CDCl) : 58. 48(s,1H) ,7. 50(d,J =8. 82Hz,1H) ,7. 48-7. 31 (m,7H), 7. 10(s,lH),6. 99(dd,J =8. 82and 2. 57Hz,lH),5. 17(s,2H),3. 84(s,3H),1.54(s,9H). 陽cm] 步驟4 W33] 3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基胺
[0034] 將4. 99g(13.Immol) (3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基)-氨基甲酸叔下醋在 50血TFA/二氯甲燒(1 : 1)中的溶液于室溫攬拌30分鐘。在減壓下除去溶劑,將10%碳 酸氨鋼水溶液加入到殘余物中。將混合物萃取入化OAc中,用硫酸鋼干燥有機相。在減壓 下除去溶劑,殘余物通過快速色譜法使用二氯甲燒進行純化,洗脫出標(biāo)題化合物,使其從乙 醇中結(jié)晶,得到白色固體,
[0035]mp149-151 。.H-NMR(CDCl) : 5 7. 54-7. 32 (m,細),7. 09 (s,1H),6. 92 (d,J= 9. 20Hz,2H),6. 89(dd,J= 8. 82 和 2. 57Hz,IH),5. 18 (s,2H),4. 11 (s,寬,2H),3. 87 (s,3H).
[0036]步驟5 W37] (3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基氨基)-乙酸甲醋
[0038]向 2. 76g(9. 88mmol)3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基胺和 2. 73g(19. 8mmol)碳酸 鐘在20血DMF中的混合物中加入2. 26g(14. 8mmol)漠乙酸甲醋。將混合物于60°C攬拌2 小時,然后于室溫攬拌16小時。將混合物傾入水中,萃取入化OAc中。用水(3X)、飽和 化C1 (1X)洗涂有機相,用硫酸鋼干燥。在減壓下除去溶劑,使殘余物從乙醇中結(jié)晶,得到標(biāo) 題化合物,為灰白色固體,
[0039] mp129-131 。.;NMR(CDC1) : 5 7. 50(s,寬,2H),7. 49(d,J=8. 46Hz,1H), 7. 45-7. 33(m,3H),7. 07(s,IH),6.97(d,J=2. 20Hz,IH),6.89(dd,J=8. 82和2. 57Hz,IH),6. 62(s,IH),5. 20(s,3H),4. 05(s,2H),3.88(s,3H),3. 80(s,3H).MS (M+1) :352.分析: (:歴0:計算值(:,71.78化6.02抓3.99.實測值(:,71.61化5.86機3.91。 W40] 步驟6
[0041]N-(叔下氧幾基氨橫酷基)-N-(3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞基)甘氨酸甲醋W42] 向1. 24g(8. 77mm〇U異氯酸氯橫酷醋在25mL二氯甲燒中的溶液中滴加 649mg(8. 76mmol)叔下醇在3mL二氯甲燒中的溶液。將溶液于室溫攬拌30分鐘,然后滴加 2. 2g(6. 26mmol) (3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基氨基)-乙酸甲醋和1. 27g(12. 6mmol)S乙 胺在25mL二氯甲燒中的溶液。將混合物于室溫攬拌90分鐘,然后用水洗涂。用硫酸鋼干 燥有機相,在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用己燒/乙酸乙醋(70 : 30) 進行純化,洗脫出標(biāo)題化合物,為油狀物。
[0043] H-匪R(CDCl) :5 8. 10(s,1H) ,7. 68(s,寬,IH),7. 54(d,J= 9. 80Hz,IH), 7. 49-7. 29(m,甜),7. 17 (s,IH),7. 14-7. 08(m,2H),5. 23 (s,2H),4. 63 (s,2H),3. 86 (s,3H), 3. 68 (s,3H),1. 41 (s,9H).MS(M-1) :529. W44] 步驟7
[0045]N-氨橫酷基-N- (3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞基)甘氨酸甲醋
[0046] 將3.lg(5. 85mmol)N-(叔下氧幾基氨橫酷基)-N-(3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞基)甘 氨酸甲醋在40mLS氣乙酸/二氯甲燒(1 : 1)中的溶液于室溫攬拌30分鐘。在減壓下除 去溶劑。將二氯甲燒加入到殘余物中,然后在減壓下(4x)除去,得到油狀固體,將其與乙酸 一起研磨(16小時),得到標(biāo)題化合物,為固體,
[0047] mp137-139 。;H-匪R(CDCl) : 5 8. 01(S,1H) ,7. 58(d,J=8. 83Hz,1H), 7. 51-7. 32(m5H),7. 23-7. 05 (m,3H),5. 17 (s,寬,2H),5. 15 (s,2H),4. 39 (s,2H),3. 85 (s, 3H),3. 67 (s,3H).MS(M+1) :431.分析:CMOS:計算值C,58. 59 化 5. 15 ;N,6. 51.實測值C, 58. 53 ;H,5. 05 ;N,6. 62.
[0048]步驟8 W例 5-(3-節(jié)氧基-7-甲