化合物I藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的 范圍內(nèi)，可按照本領(lǐng)域公知的方法由不同的有機(jī)酸和無機(jī)酸產(chǎn)生鹽。
[0028] 在一些實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽為化合物I的鹽酸鹽形式。 在一些實(shí)施方案中，為化合物I一鹽酸鹽的形式。在一些實(shí)施方案中，為化合物I二鹽酸鹽 的形式。在一些實(shí)施方案中，為化合物I鹽酸鹽的晶體形式。在特定的實(shí)施方案中，為化合 物I二鹽酸鹽的晶體形式。
[0029] 化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、疾病的響應(yīng)、任何 治療相關(guān)的毒性、患者的年齡和健康狀態(tài)來確定。在一些實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上 可接受的鹽的量為8毫克至20毫克。在一些實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽 的量為10毫克至16毫克。在一些實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為10 毫克至14毫克。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為10毫 克。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為12毫克。在一個(gè)特 定的實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為14毫克。在一個(gè)特定的實(shí)施方案 中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為16毫克。
[0030] 再一方面，本發(fā)明提供了一種治療甲狀腺髓樣癌的藥物組合物，其包含化合物I 或其藥學(xué)上可接受的鹽，W及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。所述的甲狀腺髓樣癌包括遺 傳型髓樣癌和散發(fā)型髓樣癌。
[0031] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，提供了一種治療晚期甲狀腺髓樣癌的藥物組合物。 [003引化合物I可W是它的游離堿形式，也可W是鹽、水合物和前藥的形式，該前藥在體 內(nèi)轉(zhuǎn)換成化合物化合物I的游離堿形式。例如，化合物I藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的范 圍內(nèi)，可按照本領(lǐng)域公知的方法由不同的有機(jī)酸和無機(jī)酸產(chǎn)生鹽。
[0033]在一些實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽為化合物I的鹽酸鹽形式。 在一些實(shí)施方案中，為化合物I一鹽酸鹽的形式。在一些實(shí)施方案中，為化合物I二鹽酸鹽 的形式。在一些實(shí)施方案中，為化合物I鹽酸鹽的晶體形式。在特定的實(shí)施方案中，為化合 物I二鹽酸鹽的晶體形式。
[0034] 化合物I或其藥學(xué)上可接受的量可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、疾病的響應(yīng)、任何治療 相關(guān)的毒性、患者的年齡和健康狀態(tài)來確定。在一些實(shí)施方案中，該藥物組合物中化合物I 或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為8毫克至20毫克。在一些實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上 可接受的鹽的量為10毫克至16毫克。在一些實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的 鹽的量為10毫克至14毫克。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽 的量為10毫克。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為12毫 克。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為14毫克。在一個(gè)特 定的實(shí)施方案中，化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為16毫克。
[0035] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物是適于口服的制劑，包括片劑、膠 囊劑、粉劑、顆粒劑、滴丸、糊劑、散劑等，優(yōu)選片劑和膠囊劑。其中片劑可W是普通片劑、分 散片、泡騰片、緩釋片、控釋片或腸溶片，膠囊劑可W是普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或腸 溶膠囊。所述的口服制劑可使用本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的載體通過常規(guī)方法制得。藥 學(xué)上可接受的載體包括填充劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括淀 粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素等；吸收劑包括硫酸巧、磯酸氨巧、碳酸巧等；潤濕劑包括水、 己醇等；粘合劑包括居丙甲纖維素、聚維麗、微晶纖維素等；崩解劑包括交聯(lián)駿甲基纖維素 鋼、交聯(lián)聚維麗、表面活性劑、低取代居丙基纖維素等；潤滑劑包括硬脂酸鎮(zhèn)、滑石粉、聚己 二醇、十二烷基硫酸鋼、微粉硅膠、滑石粉等。藥用輔料還包括著色劑、甜味劑等。
[0036] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物組合物是適于口服的固體制劑。該組合物例如可W是 片劑或膠囊的形式。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該藥物組合物是膠囊。在本發(fā)明的一個(gè)特定 實(shí)施方案中，口服固體制劑的藥學(xué)上可接受的載體包括甘露醇、微晶纖維素、居丙纖維素、 硬脂酸鎮(zhèn)。
[0037] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療甲狀腺髓樣癌的配制成單劑量形式的藥物組 合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該單劑量形式含有8毫克至20毫克的化合物I或其藥學(xué)上可接 受的鹽，優(yōu)選10毫克至16毫克的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽，較優(yōu)選10毫克至14毫 克的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該藥物組合物含有10毫 克的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該藥物組合物含有12毫 克的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該藥物組合物含有14毫 克的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，該藥物組合物含有16毫 克的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0038] 在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物的給藥方案為連續(xù)2周停1周，即每21天為 一個(gè)治療周期。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，在一個(gè)治療周期內(nèi)，上述藥物組合物每天給藥一 次，連續(xù)給藥14天，然后停藥7天。
[0039] 本文中，除非另有說明，送里提供的劑量和范圍都是基于化合物I游離堿形式的 分子量。
[0040] 本文中，所述的化合物I的鹽酸鹽的晶體形式包括但不限于中國專利申請(qǐng) CN102344438A公開的A、B和C型結(jié)晶，其中A和B型結(jié)晶為基本上不含結(jié)晶水和其他溶劑 的結(jié)晶，C型結(jié)晶為含兩個(gè)結(jié)晶水的結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，所述的化合物I的二鹽酸鹽 的晶體形式為A型結(jié)晶。
[0041] 除非另有說明，為本申請(qǐng)的目的，本說明書和權(quán)利要求書中所用的下列術(shù)語應(yīng)具 有下述含義。
[0042]"患者"是指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。在一些實(shí)施方案中，所述患者為經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或 缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療的患者。
[0043]"藥學(xué)上可接受的"是指其用于制備藥物組合物，該藥物組合物通常是安全、無毒 的并且既不在生物學(xué)上或其它方面不合乎需要，并且包括其對(duì)于人類藥物使用是可接受 的。
[0044]"藥學(xué)上可接受的鹽"包括，但不限于與無機(jī)酸如鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、磯酸 等等形成的酸加成鹽；或者與有機(jī)酸如己酸、H氣己酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊焼丙酸、己 醇酸、丙麗酸、乳酸、丙二酸、玻巧酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂 酸、扁桃酸、甲礙酸、己礙酸、1,2-己二礙酸、2-居基己礙酸、苯礙酸、對(duì)氯苯礙酸、對(duì)甲苯礙 酸、3-苯基丙酸、H甲基己酸、叔了基己酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、居基蔡甲酸、水 楊酸、硬脂酸等形成的酸加成鹽。
[0045]"治療有效量"意指化合物被給予人用于治療疾病時(shí)，足W實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的治療的 量。
[0046]"治療"意指治療上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
[0047] (1)預(yù)防可易患所述疾病但仍還沒有經(jīng)歷或顯示出該疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的人 體中發(fā)生該疾病，
[0048] (2)抑制正經(jīng)歷或顯示出所述疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的人體中的該疾?。?，阻 制所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展），或
[0049] (3)改善正經(jīng)歷或顯示出所述疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的人體中的該疾?。茨孓D(zhuǎn) 所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué)）。
【具體實(shí)施方式】
[0050] 實(shí)施例11-[[[4-(4-氣-2-甲基-1H-巧隙-5-基）氧基-6-甲氧基哇晰-7-基] 氧基]甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽
[0051]
[005引參照W02008112407中實(shí)施例24的方法制備得到1-[[[4-(4-氣-2-甲基-1H-剛 巧-5-基）氧基-6-甲氧基哇晰-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺，然后參照說明書中鹽形式 的實(shí)施例的制備方法，制備得到標(biāo)題化合物。
[0053] 或者參照中國專利申請(qǐng)CN102344438A中公開的方法制備得到。
[0054] 實(shí)施例2含有1-[[[4-(4-氣-2-甲基-1H-剛巧-5-基）氧基