聚乳酸微球在出血性疾病中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化工醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及聚乳酸微球在出血性疾病中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)(trancatheterarterial embolizat1n, TAE),是經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)導(dǎo)管將栓塞劑有控制地輸注到臟器供血?jiǎng)用}內(nèi)，使之發(fā)生閉塞，從而改變靶器官血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，減少出血?jiǎng)用}數(shù)量，達(dá)到靶組織和靶器官減少或停止出血醫(yī)療技術(shù)。栓塞的目的是阻斷減少對(duì)靶區(qū)的血供，從而減少或停止靶組織和靶器官的出血狀態(tài)。
[0003]然而，不同部位對(duì)于栓塞治療的時(shí)間長(zhǎng)短要求不同，因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)一種同時(shí)具有栓塞作用和治療作用的栓塞制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供了一種聚乳酸微球在治療出血性疾病中的新用途。
[0005]本發(fā)明第一方面，提供了一種聚乳酸微球的用途，用于制備治療出血性疾病的藥物組合物。
[0006]在另一優(yōu)選例中，所述的出血性疾病包括可通過(guò)栓塞治療的出血性疾病。
[0007]在另一優(yōu)選例中，所述的出血性疾病包括急性或慢性的非彌漫性出血性疾病。
[0008]在另一優(yōu)選例中，所述的出血性疾病包括消化道出血、產(chǎn)后出血、顱內(nèi)出血。
[0009]在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物包括聚乳酸微球，和藥學(xué)上可接受的載體。
[0010]在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物還含有促凝血藥。
[0011]在另一優(yōu)選例中，所述的聚乳酸微球包括聚乳酸微球的均聚物、和/或共聚物。
[0012]在另一優(yōu)選例中，所述的共聚物是由聚乳酸微球和三丙烯、乙醇酸構(gòu)成的共聚物。
[0013]在另一優(yōu)選例中，所述的微球粒徑為10-200 μ m,較佳地為30-150 μ m,更佳地，為50-80 μ mD
[0014]在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物包括注射劑、粉劑、乳劑、微丸劑、凍干劑、栓劑。
[0015]在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物為栓劑。
[0016]在另一優(yōu)選例中，所述的聚乳酸微球的濃度為1_99%。
[0017]在另一優(yōu)選例中，所述的聚乳酸微球的制備方法包括:乳化-溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、超臨界流體法、膜乳化法、微通道乳化法、靜電液滴法。
[0018]本發(fā)明第二方面，提供了一種治療出血性疾病的栓劑，所述的栓塞制劑包括聚乳酸微球，和藥學(xué)上可接受的載體。
[0019]在另一優(yōu)選例中，所述的栓劑還包括聚乳酸-三丙烯共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸的共聚物、海藻酸鈉或其組合。
[0020]本發(fā)明第三方面，提供了一種治療出血性疾病的方法，對(duì)所需要的對(duì)象施用聚乳酸微球或本發(fā)明第二方面所述的栓劑。[0021 ] 在另一優(yōu)選例中，所述所需要的對(duì)象為患有出血性疾病的哺乳動(dòng)物，例如人、鼠、兔。
[0022]應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0023]本發(fā)明人經(jīng)過(guò)了廣泛而深入的研究，首次意外地發(fā)現(xiàn)，將常用的聚乳酸或其與其他可降解載體形成的微球可直接用于出血性疾病的栓塞治療。本發(fā)明人利用了聚乳酸微球在人體內(nèi)緩慢釋放的特性，將其復(fù)合在栓塞制劑中，從而使其能夠達(dá)到快速的止血目的，并有利于后期血管的再通，此外，聚乳酸微球還可基于其藥物緩釋載體的特性，將治療藥物的活性成分帶至靶部位，從而達(dá)到止血、局部治療的雙重效果。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
[0024]栓塞制劑
[0025]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“栓塞制劑”、“栓劑”可互換使用，均指含有本發(fā)明聚乳酸微球的、用于治療出血性疾病的栓塞制劑。
[0026]出血性疾病
[0027]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“出血性疾病”包括各種急性、慢性的由于外傷或病變引起的非彌漫性出血性疾病，且通常所述的出血性疾病可以通過(guò)栓塞進(jìn)行止血治療。優(yōu)選地，所述的出血性疾病包括消化道的出血,如食管靜脈曲張破裂出血；顱內(nèi)出血,如動(dòng)脈瘤破裂出血；產(chǎn)后出血,如胎盤(pán)滯留引起的子宮動(dòng)脈出血等；腫瘤內(nèi)出血,如腫瘤破裂出血等。
[0028]聚乳酸及聚乳酸微球
[0029]聚乳酸是一種用途最廣的生物可降解合成高分子材料。具有有無(wú)毒性、可控制生物降解、原料易得、生物相容性較好等優(yōu)點(diǎn)，它在生物體內(nèi)經(jīng)過(guò)酶分解，最終形成二氧化碳和水，不會(huì)在重要器官內(nèi)聚集，其降解速率與聚合物的分子量密切相關(guān)。
[0030]如本文所用，術(shù)語(yǔ)“聚乳酸微球”包括聚乳酸微球以及聚乳酸微球與其他載體的共聚物。其中，所述的其他載體可包括本領(lǐng)域常用的可降解載體。優(yōu)選地，所述的共聚物(但不限于)包括聚乳酸-三丙烯共聚物，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，或其組合。所述的共聚物中，聚乳酸與其他載體的比例可根據(jù)成品制劑的水溶性或脂溶性要求進(jìn)行調(diào)配或制備。
[0031]因此，本發(fā)明利用聚乳酸微球在體內(nèi)的緩釋效應(yīng)，制備為新的治療出血性疾病的栓塞制劑，即可采用僅含有聚乳酸微球的栓塞制劑作為臨時(shí)止血栓劑，也可采用聚乳酸微球包裹其他促凝血藥作為活性成分的載體，在栓塞出血血管的同時(shí)使藥物在目標(biāo)血管處緩慢釋放。
[0032]采用本發(fā)明聚乳酸微球的栓塞制劑能夠有效地堵塞出血血管從而起到立即止血，也能夠在局部釋放促凝藥或血管內(nèi)皮修復(fù)的藥物，并有利于長(zhǎng)期的血管再通。
[0033]制備方法
[0034]可用于本發(fā)明聚乳酸微球的制備方法沒(méi)有特殊限制，常用的有乳化-溶劑揮發(fā)法、相分離法和噴霧干燥法三種，目前已知的有以下七種:
[0035]乳化-溶劑揮發(fā)法
[0036]溶劑揮發(fā)法是將不相混溶的兩相通過(guò)機(jī)械攪拌或超聲乳化制成乳液，內(nèi)相里的溶劑擴(kuò)散進(jìn)入外相然后揮發(fā)除去，從而析出成球材料，最后固化形成微球的方法。該方法操作簡(jiǎn)單，所制微球成球率高、球形圓整、表面光滑，是目前制備PLA、PLGA微球最常用的方法，比較適合制備小批量的微球。該法是根據(jù)溶劑系統(tǒng)的不同，可分為多種體系。其中，0/W(水包油)和0/0 (油包油)法適用于包埋水不溶性藥物，W/0(油包水)、W/0/0 (油包油包水)和W/0/W (水包油包水)3種方法都適用于包埋水溶性藥物,而W/0/0法可獲得很高的包封率，W/0/W可用于包埋在有機(jī)溶劑中易被破壞的物質(zhì)(如蛋白和多肽類)。此外，隨著藥物微粉化技術(shù)的普及，目前已發(fā)展出使用S/0/0(油包油包固)和S/0/W(水包油包固)兩種新方法。前者能避免油水界面和超聲乳化，較好地保留藥物活性；后者不僅有S/0/0法的優(yōu)點(diǎn)，還能避免復(fù)乳法制備的微球累積釋放不完全的缺點(diǎn)，而且收集洗滌操作簡(jiǎn)單，分散相容易洗凈，適合大規(guī)模制備多肽、蛋白類微球。
[0037]相分離法
[0038]相分離法是先將藥物以固體或乳滴形式分散于PLA的溶液