哌喹微膠囊以及包含哌喹微膠囊的組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】脈喹微膠囊以及包含脈喹微膠囊的組合物
[0001] 現(xiàn)有申請(qǐng)的引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/804, 448號(hào)的權(quán)益，其公 開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用以其整體并入本文。
[0003] 背景
[0004] 用于口服的最廣泛使用的劑型包括片劑和膠囊。然而，這類(lèi)劑型具有幾個(gè)缺點(diǎn)。例 如，據(jù)估計(jì)，50%的人口具有吞咽片劑的問(wèn)題。特別地，一些老年人難以吞咽片劑或膠囊，或 難以用藥治療不會(huì)或不愿意吞咽片劑或膠囊的兒童。這導(dǎo)致治療的差依從性或不依從性， 并且從而對(duì)治療的效力具有不利影響。許多活性物的苦味妨礙將藥物容易地撒到食物上， 一種將藥物施用給老年人和兒童的常用方法。
[0005] 用于遮掩藥物的味道的許多方法是已知的；掩味技術(shù)可以分為物理方法、化學(xué)方 法、生物化學(xué)方法和感官方法。待被采用的技術(shù)將取決于幾個(gè)因素，但主要取決于待被并入 到口服藥物制劑中的藥物的苦味程度。掩味的感官方法包括添加調(diào)味劑和/或甜味劑，并 且因此是相對(duì)簡(jiǎn)單的。然而，單獨(dú)掩味劑諸如調(diào)味劑或甜味劑的簡(jiǎn)單添加常常不是有用的， 除非待被掩味的藥物不是特別苦。然而，最常見(jiàn)的遮掩方法基于物理手段，包括凝聚、包衣 和微膠囊化。微膠囊化本質(zhì)上是包衣通過(guò)其被施用到固體的小顆粒、液體的小滴或分散體 上以便形成微膠囊的過(guò)程。
[0006] 包含苦味藥物的核心的掩味制劑應(yīng)該允許藥物在胃腸道中在合適的時(shí)間段內(nèi)完 全釋放。例如，并入到咀嚼片中的包含苦味藥物的核心通常具有主要為不溶于水的聚合物 的厚包衣，以抵抗片劑壓縮期間和/或咀嚼期間的破裂以及伴隨的苦味活性物的泄漏；然 而，在此情況下，可以?xún)H在距施用幾小時(shí)之后實(shí)現(xiàn)藥物在胃腸道中從這類(lèi)咀嚼片中的大體 完全釋放。
[0007]在具有苦味的藥物中，有雙喹啉藥物。雙喹啉衍生物是具有通過(guò)共價(jià)脂肪族鏈或 芳香族鏈結(jié)合的兩個(gè)喹啉基團(tuán)的化合物。這些化合物中的幾個(gè)已經(jīng)被確定為抗瘧疾藥物， 并且包括羥基哌喹、二氯喹嗪、1，4_雙（7-氯-4-喹啉基氨基）哌嗪、哌喹。雙喹啉包括化合 物的游離形式和其藥學(xué)上可接受的不同形式，諸如鹽、溶劑化物、酯、外消旋形式、對(duì)映異構(gòu) 體、非對(duì)映異構(gòu)體、代謝物、前體藥物、類(lèi)似物、多晶型物、水合物、超水合物。特別有趣的是 哌喹（PQ)和四磷酸哌喹磷酸四水合物（PQP)jQP是雙喹啉、4, 4'-(1，3-丙二基二-4, 1-哌 嗪二基）雙（7-氯喹啉）磷酸水合物（1:4:4)或7-氯-4-[4-[3-[4-(7-氯喹啉-4-基）哌 嗪-1-基]丙基]哌嗪-1-基]喹啉磷酸水合物。其分子式是：C29H32C1具*40^04)⑷郵)， Mff:999. 56。分子結(jié)構(gòu)是：
[0008]
* 4H3PO<, * 4 顧
[0009] 代表相同化合物的不同固態(tài)分子形式的PQ和PQP的任何結(jié)晶的多晶型物和水合 物可以被用于本發(fā)明。
[0010] 配制呈其不同的形式的哌喹或磷酸哌喹由于其苦味而被復(fù)雜化。此外，PQP可以 引起化學(xué)反應(yīng)劑的化學(xué)反應(yīng)；當(dāng)此試劑與PQP結(jié)合使用時(shí)，化學(xué)敏感的活性劑諸如雙氫青 蒿素的不穩(wěn)定性和分解或降解可能發(fā)生（Chem.Med.Chem.，2007, 1448-1463)。此外，當(dāng)PQP 單獨(dú)使用和與其他活性劑結(jié)合使用時(shí)，使用雙喹啉藥物制備的制劑應(yīng)該被控制和定制化。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明提供了雙喹啉藥物的掩味微膠囊組合物，其中微膠囊包含藥物核心和在核 心上的聚合物材料的包衣（層），并且所述微膠囊的平均包衣重量為微膠囊組合物的總重 量的從約2%重量至約40%重量。
[0013] 尤其有趣的是，凝聚的微膠囊組合物包含哌喹或磷酸哌喹以及其藥學(xué)上可接受的 不同的形式，諸如其鹽、溶劑化物或前體藥物。本發(fā)明提供包含結(jié)合有掩味效應(yīng)的具有合適 的藥物含量的這些微膠囊組合物的藥物組合物。藥物組合物還可以被用于形成PQP微膠囊 與至少一種不穩(wěn)定的或化學(xué)敏感的活性劑的穩(wěn)定的結(jié)合產(chǎn)物（組合產(chǎn)物）?；瘜W(xué)敏感劑或 反應(yīng)劑具有高化學(xué)反應(yīng)性，其包含一個(gè)反應(yīng)部分/多個(gè)反應(yīng)部分，諸如例如縮醛基團(tuán)，并且 容易經(jīng)歷降解反應(yīng)，諸如水解作用或脫氫作用以形成例如醛/酮和開(kāi)環(huán)降解產(chǎn)物。
[0014] 本發(fā)明還提供用于制備雙喹啉藥物的微膠囊組合物的方法和用于制備包含單獨(dú) 的或與其他藥物結(jié)合的掩味微膠囊的藥物組合物的方法。微膠囊制備方法包括以下步驟： (a)形成包含雙喹啉藥物、聚合物材料和有機(jī)溶劑的混合物，（b)引起聚合物材料從溶劑中 相分離到藥物上，以及（c)從有機(jī)溶劑中分離藥物微膠囊組合物。
[0015] 進(jìn)行不同形式的雙喹啉藥物（PQ或PQP)的微膠囊化以掩蓋不好的味道，以最小化 曝光后的變色。當(dāng)活性劑和藥物兩者均被配制成組合劑型時(shí)，在本發(fā)明中公開(kāi)的微膠囊化 在防止并且最小化由PQP引起的另外的高度反應(yīng)劑的降解方面也是有效的。
[0016] 附圖簡(jiǎn)述
[0017] 圖1:PQP的XRPD(頂部）和樣品2的PQP微膠囊的XRPD(底部）。
[0018] 圖2:具有10%w/w、15%w/w、20%w/w包衣水平的微膠囊的"體外"溶出度曲線(xiàn)； □:樣品1 :樣品2 :樣品3;x:樣品4 :樣品5 ;〇：樣品6。
[0019] 圖3:具有15%w/w包衣水平的微膠囊的"體外"溶出度曲線(xiàn)；?:樣品2 :樣品 7 :樣品8。
[0020] 圖4:具有20%w/w包衣水平的微膠囊的"體外"溶出度曲線(xiàn)；▲:樣品3 :樣品 11 :樣品 12;x:樣品 13。
[0021] 圖5:具有20%w/w包衣水平的微膠囊的"體外"溶出度曲線(xiàn)；x:樣品13 ;〇：樣品 14 :樣品15 :樣品16 ;+ :樣品17 :樣品18 :樣品19 :樣品21。
[0022] 圖6 :具有15%w/w的包衣水平的微膠囊的"體外"溶出度曲線(xiàn)；?:樣品9 ;□:樣 品10 :樣品22 ;x :樣品20。
[0023] 在所有的附圖中，" ％ "代表相對(duì)于總量的釋放的雙喹啉分?jǐn)?shù)。
[0024] 發(fā)明詳述
[0025] 本文引用的所有文件通過(guò)引用并入用于所有目的。
[0026] 如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"微膠囊"指的是涂覆有聚合物材料的藥物核心，即聚合物 材料形成圍繞藥物核心的層。
[0027] 術(shù)語(yǔ)"凝聚的微膠囊"指的是使用凝聚方法涂覆有聚合物材料的藥物核心。
[0028] "通過(guò)相分離進(jìn)行的微膠囊化"以及"凝聚"意指其中藥物被分散在包含包衣聚合 物材料的溶液中，并且然后接著導(dǎo)致包衣沉積在藥物核心上從而制備"凝聚的微膠囊"的程 序的膠囊化過(guò)程。
[0029] 如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"包衣重量"或"包衣水平"指的是聚合物材料的干重除以 整個(gè)微膠囊的重量，乘以100。例如，15%w/w的包衣重量意指，對(duì)于給定的微膠囊，包衣構(gòu) 成微膠囊的重量的15%。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"平均包衣重量"指的是微膠囊的總體的包 衣重量的平均值。例如，如果給定的總體中一半的微膠囊具有10%w/w的包衣重量并且另 一半微膠囊具有20%w/w的包衣重量，則給定的總體的微膠囊的平均包衣重量是15%w/w。 在本文中給出的所有的"包衣重量"值或"包衣水平"值都是"平均包衣重量"。
[0030] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"藥物制劑"指的是包含與適合于選定的藥物遞送劑型的載體 或賦形劑結(jié)合的本發(fā)明的微膠囊的制劑。
[0031] 如本文所使用的且除非另有說(shuō)明，提到雙喹啉藥物或哌喹（PQ)或磷酸哌喹（PQP) 也涵蓋其鹽、溶劑化物或前體藥物；還意圖涵蓋其酯、外消旋形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu) 體、多晶型物、水合物或超水合物。
[0032] 本發(fā)明提供雙喹啉藥物的掩味微膠囊組合物，其中微膠囊由藥物核心和聚合物材 料的包衣（也稱(chēng)包衣層）組成，并且其中所述微膠囊的平均包衣重量是微膠囊組合物的總 重量的從約2%重量至約40%重量。雙喹啉藥物選自由以下組成的組：諸如羥基哌喹、二氯 喹嗪、1，4-雙（7-氯-4-喹啉基氨基）哌嗪、哌喹、磷酸哌喹或藥學(xué)上可接受的不同形式，諸 如其鹽、溶劑化物、水合物、超水合物、酯、代謝物、前體藥物、類(lèi)似物、外消旋形式、對(duì)映異構(gòu) 體、非對(duì)映異構(gòu)體、多晶型物。
[0033] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，雙喹啉藥物是呈任何藥學(xué)上可接受的不同形式的磷 酸哌喹。
[0034] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，雙喹啉是呈水合形式的四磷酸哌喹。
[0035] 本發(fā)明的聚合物材料的包衣沉積在藥物核心上，從而在核心上形成均勻?qū)?。聚?物材料可以是形成圍繞藥物顆粒的包衣并且從而產(chǎn)生展示掩味性質(zhì)的藥物微膠囊的任何 合適的藥學(xué)上可接受的聚合物?？梢杂糜诒景l(fā)明的聚合物的實(shí)例選自由以下組成的組：乙 基纖維素、聚醋酸乙烯酯、醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸銨共聚物、鄰苯二甲酸 醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基 乙基纖維素、聚乳酸及其混合物。在本發(fā)明中，包衣聚合物材料優(yōu)選地在水中是不可溶的。
[0036] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的不溶于水的聚合物材料是乙基纖維素。
[0037] 包衣中的聚合物材料的量和類(lèi)型有助于調(diào)節(jié)藥物的釋放并且調(diào)整掩味的程度。本 發(fā)明的微膠囊的平均包衣重量（也稱(chēng)包衣水平）是微膠囊的總重量的從約2%重量至約 40%重量、或微膠囊的總重量的從約5%重量至約30%重量、或微膠囊組合物的總重量的 從約10%重量至約20%重量，包括約5%￥/\￥、約10%￥/\￥、約15%￥/\￥、約20%￥/\￥、約25% w/w、約30%w/w、約35%w/w或約40%w/w。本發(fā)明的微膠囊的平均包衣重量?jī)?yōu)選地是從 約10%w/w至約20%w/w。微膠囊具有優(yōu)選地約10%w/w或約15%w/w或約20%w/w的 平均包衣重量。
[0038] 微膠囊的不溶于水的聚合物包衣的可濕性可以通過(guò)使用表面活性劑處理微膠囊 來(lái)改善。
[0039] 包衣的掩味在干燥形式時(shí)和在懸浮于水中后（60秒）均是有效的。
[0040] 微膠囊的粒度分布（ros)在包含在180微米和400微米之間、優(yōu)選地在200ym和 300ym之間的范圍中。
[0041] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，掩味微膠囊組合物由藥物核心和凝聚的聚合物材料