電泳球囊和導(dǎo)電球囊涂層的制作方法
【專利說(shuō)明】電泳球囊和導(dǎo)電球囊涂層 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本公開(kāi)的主題涉及從可插入醫(yī)療裝置遞送藥物。更具體地，所公開(kāi)的主題涉及包 括用于遞送治療劑的球囊的醫(yī)療裝置，所述球囊被設(shè)置為在應(yīng)用電流之后釋放所述治療 劑。
[0002]發(fā)明背景 動(dòng)脈粥樣硬化是影響動(dòng)脈血管的綜合征。其導(dǎo)致在動(dòng)脈的壁中的慢性炎性響應(yīng)，其大 部分是由于脂質(zhì)、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的累積以及在動(dòng)脈壁中形成斑所導(dǎo)致。動(dòng)脈粥樣硬化 通常稱為動(dòng)脈硬化，盡管疾病的病理生理學(xué)本身顯現(xiàn)幾種不同類型的病變，范圍從纖維化 到充滿脂質(zhì)（lipid laden)到鈣化。血管成形術(shù)是涉及使通常由動(dòng)脈粥樣硬化引起的阻塞 血管的機(jī)械增寬的血管介入技術(shù)。
[0003] 在血管成形術(shù)過(guò)程中，將具有緊密折疊的球囊的導(dǎo)管插入患者的脈管系統(tǒng)中，且 通向血管的變窄的位置，在該點(diǎn)使用膨脹流體（通常為血管造影術(shù)造影介質(zhì)的溶液）將球 囊膨脹至固定尺寸。經(jīng)皮冠脈介入（PCI)，通常稱為冠脈血管成形術(shù)，是用于治療通常在冠 心病中發(fā)現(xiàn)的心臟的狹窄的冠狀動(dòng)脈的治療程序。
[0004] 與此相反，外周血管成形術(shù)，通常稱為經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)（PTA)，是指利用除了 冠狀動(dòng)脈以外的血管的機(jī)械增寬。PTA最通常用于治療腿部，尤其是，髂骨、外部髂骨、表面 股骨和胭動(dòng)脈的動(dòng)脈變窄。PTA也可治療靜脈和其他血管的狹窄。
[0005] 確定在血管成形術(shù)之后，盡管將成功地使血管變寬，但是有時(shí)經(jīng)治療的血管壁在 球囊膨脹或擴(kuò)張后由于急性彈回或痙攣而經(jīng)歷突然閉合。介入心臟病專家通過(guò)為血管做支 架以防止急性彈回和血管痙攣來(lái)解決該問(wèn)題。支架（stent)是一種裝置，通常為金屬管或 支架（scaffold)，在血管成形術(shù)后將其插入血管中，以保持血管打開(kāi)。
[0006] 盡管支架的出現(xiàn)消除了在血管成形術(shù)程序后突然血管閉合的許多并發(fā)癥，在做支 架約六個(gè)月內(nèi)，可形成血管的再變窄，這是稱為再狹窄的狀況。發(fā)現(xiàn)再狹窄對(duì)血管成形術(shù)程 序的損傷有響應(yīng)，并且其特征在于平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)一與在損傷上的傷疤形成類似。作為 一種方案，開(kāi)發(fā)了藥物洗脫支架來(lái)解決血管變窄的再次發(fā)生。藥物洗脫支架的一個(gè)實(shí)例是 金屬支架，所述金屬支架已涂覆已知干擾再狹窄過(guò)程的藥物。某些藥物洗脫支架的潛在缺 點(diǎn)稱為后支架血栓形成，這是在支架內(nèi)血凝塊形成的事件。
[0007] 藥物涂覆球囊據(jù)信是藥物洗脫支架在治療動(dòng)脈粥樣硬化中的可行的替代方案。在 評(píng)估用藥物涂覆球囊和藥物洗脫支架治療的患者中的再狹窄和主要不良心臟事件（諸如 心臟病發(fā)作、旁路（bypass)、重復(fù)狹窄或死亡）的比率的研究中，與用藥物洗脫支架治療的 患者（其中再狹窄為20. 8%并且MACE比率為22. 0%)相比，用藥物涂覆球囊治療的患者僅 經(jīng)歷3. 7%再狹窄和4. 8% MACE。（參見(jiàn)，PEPCAD II研究，Rotenburg，德國(guó)）。
[0008] 盡管藥物涂覆球囊是可行的替代方案，并且如PEPCAD II研究所提出，在一些情況 下可能具有比藥物洗脫支架更大的效力，但由于在藥物涂覆球囊表面和血管壁之間非常短 的接觸時(shí)期，藥物涂覆球囊存在挑戰(zhàn)。藥物涂覆球囊的藥物遞送時(shí)間段不同于受控釋放藥 物洗脫支架的藥物遞送時(shí)間段，其通常為數(shù)周至數(shù)月。具體而言，對(duì)于冠狀動(dòng)脈，球囊可能 僅被膨脹小于一分鐘，并且通常膨脹僅三十秒。因此，有效的治療量的藥物必須在三十秒至 一分鐘時(shí)間段內(nèi)轉(zhuǎn)移至血管壁。對(duì)于外周脈管系統(tǒng)，可允許的膨脹時(shí)間可大于一分鐘，但是 仍以分鐘測(cè)量。因此，因?yàn)樾枰痰呐蛎洉r(shí)間，藥物或涂層轉(zhuǎn)移的時(shí)間因此較短，所以特別 針對(duì)經(jīng)由藥物涂覆球囊進(jìn)行的藥物遞送存在挑戰(zhàn)--一個(gè)在一旦植入就保留在患者的脈管 系統(tǒng)中的藥物洗脫支架中不呈現(xiàn)的挑戰(zhàn)。
[0009] 已提出藥物涂覆球囊的各個(gè)實(shí)施方案來(lái)解決這些需求，包括具有直接在球囊表面 上布置的治療劑的球囊和具有各種保護(hù)鞘（protective sheaths)的球囊。然而，不是所有 的實(shí)施方案在降低球囊和/或裸金屬支架創(chuàng)傷后的再狹窄中都導(dǎo)致有效的響應(yīng)。
[0010] 因此，需要藥物遞送球囊，更具體地，用治療劑涂覆的球囊，其提供治療劑從球囊 的表面有效遞送。
[0011] 發(fā)明概沐 所公開(kāi)主題的目的和優(yōu)點(diǎn)將在以下的說(shuō)明中進(jìn)行描述，并且根據(jù)以下的說(shuō)明是顯然 的，以及將由所公開(kāi)主題的實(shí)踐所得知。通過(guò)在本文的書(shū)面說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求以及由附圖 中具體指出的方法和系統(tǒng)，將實(shí)現(xiàn)和獲得所公開(kāi)主題的額外優(yōu)點(diǎn)。
[0012] 根據(jù)所公開(kāi)的主題的一個(gè)方面，提供了用于將治療劑腔內(nèi)遞送至主體的導(dǎo)管。所 述導(dǎo)管包括具有近端部分、遠(yuǎn)端部分和兩者之間限定的膨脹腔的延長(zhǎng)軸。所述導(dǎo)管進(jìn)一步 包括在所述延長(zhǎng)軸的遠(yuǎn)端部分連接的可膨脹構(gòu)件，所述可膨脹構(gòu)件具有近端、遠(yuǎn)端、其中限 定的內(nèi)部腔室和外表面。所述可膨脹構(gòu)件進(jìn)一步包括接近所述可膨脹構(gòu)件的外表面布置的 電極和在所述外表面的至少一部分布置的涂層，所述涂層包括治療劑。所述導(dǎo)管額外包括 與所述電極電連通的電源。在藥物遞送部位球囊膨脹之后，電流或電壓可以從電源供應(yīng)至 球囊電極，以便為治療劑或封裝治療劑的帶電部分提供電動(dòng)勢(shì)，由此實(shí)現(xiàn)治療劑向遞送部 位的快速和特異性遞送。
[0013] 在所公開(kāi)的主題的一些實(shí)施方案中，所述電極是導(dǎo)電材料的膜。在進(jìn)一步實(shí)施方 案中，所述導(dǎo)電材料是金屬材料。在額外實(shí)施方案中，所述金屬材料選自金、鉑、鉑銥、銀、 鈀、鉭和銀。
[0014] 在額外實(shí)施方案中，所述電極的導(dǎo)電材料是導(dǎo)電聚合材料。在一些實(shí)施方案中，所 述導(dǎo)電聚合材料作為涂層布置在球囊表面上。在額外實(shí)施方案中，聚合物涂層包括碳顆粒 和/或金屬顆粒，以改善涂層的電導(dǎo)率。
[0015] 在根據(jù)本文所述的主題的一些實(shí)施方案，所述治療劑不具有凈電荷。在某些實(shí)施 方案中，所述治療劑是細(xì)胞生長(zhǎng)抑制藥物。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞生長(zhǎng)抑制藥物選自雷帕 霉素、西羅莫司、佐他莫司、依維莫司、他克莫司和biolimus。在一些實(shí)施方案中，所述治療 劑是佐他莫司。
[0016] 在某些實(shí)施方案中，帶電部分諸如膠束、納米顆?；蛑|(zhì)體用于封裝所述治療劑。 當(dāng)所述治療劑是中性（即，不具有凈電荷）時(shí)，未封裝的治療劑否則不會(huì)經(jīng)受在電場(chǎng)存在的 情況下的凈電動(dòng)勢(shì)。在一些實(shí)施方案中，所述治療劑布置在乳化劑中。在一些實(shí)施方案中， 所述乳化劑是表面活性劑。在又進(jìn)一步實(shí)施方案中，所述表面活性劑是陰離子的。
[0017] 用于與所公開(kāi)的主題的某些實(shí)施方案使用的合適的陰離子表面活性劑包括磷脂 酰甘油、磷脂酸（phosphatic acid)、溶血磷脂和飽和和不飽和脂肪酸。在一些實(shí)施方案中， 所述表面活性劑是選自蛋磷脂酰甘油（EPG)、二肉豆蔻?；?磷脂酰甘油（DMPG)、棕櫚酰 基-油?；字８视停≒OPG)和1，2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸甘油鈉鹽（DSPG)的 磷脂酰甘油。在額外實(shí)施方案中，所述表面活性劑是選自二肉豆蔻?；?磷脂酸（DMPA)、 二棕櫚?；?磷脂酸（DPPA)和1，2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷脂酸（DSPA)的磷脂酸 (phosphatic acid)。在又進(jìn)一步實(shí)施方案中，所述表面活性劑是選自溶血磷脂酸（LPA)、溶 血磷脂酰膽堿（LPC)和鞘氨醇-1-磷酸酯（S1P)的溶血磷脂。
[0018] 在進(jìn)一步實(shí)施方案中，所述治療劑用包含陰離子脂肪酸的脂質(zhì)體封裝。在一些實(shí) 施方案中，中性治療劑被封裝于包含陰離子脂肪酸的納米球中。在額外實(shí)施方案中，中性治 療劑被封裝于包含陰離子脂肪酸的微球中。合適的陰離子脂肪酸包括選自磷脂酰乙醇胺、 純化的90%大豆磷脂酰膽堿（商品名LECIVA-S90)和純化的蛋卵磷脂（egg lecithin)(商 品名LIP0VA-E120)的磷脂。
[0019] 如先前所公開(kāi)，在某些實(shí)施方案中，所述球囊電極是導(dǎo)電聚合物涂層。合適的導(dǎo)電 聚合物包括聚吡咯、聚乙炔衍生物、聚（苯硫醚）、聚噻吩化〇17也1叩61^)和聚（3,4-亞乙 基二氧基噻吩）。在一些實(shí)施方案中，所述導(dǎo)電聚合物作為納米顆粒布置于涂層中。在進(jìn)一 步實(shí)施方案中，所述導(dǎo)電聚合物與額外導(dǎo)電聚合物組合為復(fù)合材料。在一些實(shí)施方案中，所 述導(dǎo)電聚合物被布置為納米顆粒，且與額外導(dǎo)電聚合物組合為復(fù)合材料。用于組合為復(fù)合 材料的合適的導(dǎo)電聚合物包括聚（偏二氟乙烯）、偏二氟乙烯-六氟丙烯共聚物、聚（酯-酰 胺）和聚酯。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，所述導(dǎo)電聚合物涂層包含以基質(zhì)構(gòu)型布置的導(dǎo)電聚合物和治 療劑。所述涂層被設(shè)置以便在球囊膨脹和從外部電源暫時(shí)應(yīng)用電場(chǎng)之后吸收離子和水，導(dǎo) 致涂層膨脹。在所述涂層膨脹之后，所述治療劑從所述涂層洗脫至血管腔。在一些實(shí)施方 案中，在停止電場(chǎng)之后，所述涂層釋放流體，且重復(fù)其初始構(gòu)型。
[0021] 在根據(jù)所公開(kāi)的主題的一些實(shí)施方案中，所述導(dǎo)管球囊包括表面涂層，所述表面 涂層包含壓電的導(dǎo)電聚合物。在這些實(shí)施方案中，所述導(dǎo)管不必包含外部電源和與所述電 源電連通的電極。合適的壓電導(dǎo)電聚合物包括極化的聚（偏二氟乙烯）和極化的聚（亞乙 烯基-三氟乙?。Ｔ谝恍?shí)施方案中，壓電涂層進(jìn)一步包含石墨碳（graphitic carbon)。
[0022] 在額外實(shí)施方案中，所述治療劑被封裝于復(fù)合物中，所述復(fù)合物溶解（dissolves) 于電流中。響應(yīng)于電流溶解的合適的復(fù)合物包括金、銀、多孔金納米顆粒、多孔銀納米顆粒、 金涂覆的聚（偏二氟乙烯）納米顆粒和銀涂覆的聚（偏二氟乙烯）納米顆粒。
[0023] 在所公開(kāi)的主題的一些實(shí)施方案中，治療劑選自抗血栓劑、抗凝血?jiǎng)?、抗血小?劑、抗脂質(zhì)劑、溶栓劑、抗增殖劑、抗炎劑、抑制增生劑、平滑肌細(xì)胞抑制劑、抗生素、生長(zhǎng)因 子抑制劑、細(xì)胞粘附抑制劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、細(xì)胞粘附促進(jìn)劑、抗有絲分裂劑、抗纖維蛋白 劑（antif ibrins)、抗氧化劑、抗腫瘤藥、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)的藥劑、抗過(guò)敏物質(zhì)、病毒載體、 核酸、單克隆抗體、反義化合物、寡核苷酸、細(xì)胞滲透增強(qiáng)劑、不透射線劑標(biāo)記、HMG CoA還原 酶抑制劑、前體藥物及其組合的類別。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，所述球囊涂層進(jìn)一步包含增塑劑。合適的增塑劑包括，但不限 于，甘油、聚乙二醇和聚丙二醇丙二醇、聚山梨醇酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、苯甲酸芐 酯、苯甲酸乙酯、芐醇和苯氧乙醇。在一些實(shí)施方案中，所述增塑劑增加所述涂層的延