用于光療法的量子點(diǎn)發(fā)光二極管的制作方法
【專利說(shuō)明】用于光療法的量子點(diǎn)發(fā)光二極管
[0001] 背景
[0002] 光療法（phototherapy)，也被稱為日光療法（heliotherapy)，是利用光來(lái)治療醫(yī) 學(xué)病癥。當(dāng)前的光療法由Niels Finsen首創(chuàng)，他因其利用集中的光輻射來(lái)治療疾病的工 作而被授予1903年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Finsen的最初工作包括使用石英晶體分離紫外 (UV)射線，其成功用于治療尋常狼瘡（lupus vulgaris)。Finsen還發(fā)現(xiàn)可以使用紅光降低 天花中的疤痕形成。
[0003] 從那時(shí)起，光療法已經(jīng)用于治療大范圍的病況，包括皮膚病癥、晝夜節(jié)律和季節(jié)性 情緒失調(diào)（circadian rhythm and seasonal affective disorder)、新生兒黃疸（neonatal jaundice)和腫瘤。
[0004] 使用光療法治療皮膚病況，例如銀肩?。╬soriasis)、濕疹（eczema)、皮炎 (dermatitis)、尋常痤瘡（acne vulgaris)主要依賴于UV區(qū)中的福射，然而紅光到紅外 (IR)光可以用于促進(jìn)傷口愈合。
[0005]高膽紅素血癥（hyperbilirubinaemia)，較佳地被稱為新生兒黃疸，是常見(jiàn)的病 況，通常影響超過(guò)50%的新出生的嬰兒。黃疸因肝臟不能分解膽紅素使其在血液中積聚 而引起。光療法可以用于將反式膽紅素光氧化為水溶性的順式異構(gòu)體，其之后可以更容 易被肝臟分解并且從血液中移除。根據(jù)由英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE)提出的 2010 指南，新生兒黃疸的 治療取決于血清膽紅素的水平。在妊娠37周時(shí)或之后出生的嬰兒的一線治療應(yīng)當(dāng)是常規(guī) 的"藍(lán)光"光療法，而對(duì)于早產(chǎn)嬰兒來(lái)說(shuō)，可以首先使用光纖或"biliblanket"。盡管研究表 明綠光可以恰好為有效的，但是選擇藍(lán)光以匹配膽紅素的分解（其在458nm最佳），從而提 供危害稍微較小的備選方案[H.Ayyash等人，Archives of Disease in Childhood(兒童 疾病檔案），1987, 62, 843]。這表明，因?yàn)榫G光比藍(lán)光更具穿透性，這補(bǔ)償了其與膽紅素的吸 收光譜的較差的匹配，[H. J. Vreman等人，Pediatric Research (兒科研究），1998, 44, 804] 其峰在約458nm。
[0006] 光療法已經(jīng)顯示出了一些在腫瘤治療中的效果。當(dāng)他注意到光和吖啶的結(jié)合對(duì)草 履蟲(chóng)（Paramecium)原生動(dòng)物有毒時(shí)，首先由Oscar Raab在20世紀(jì)之交觀察到了光對(duì)光 敏分子的作用而產(chǎn)生毒性[O.Raab, die Wirkung Fluoreszierender Stoffe auf Infusorien Z. Biol.，1900, 39, 524]。在已經(jīng)在美國(guó)由食品藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)用于肺癌 治療的光動(dòng)力學(xué)療法（PDT)中，使用光對(duì)光活性分子的作用來(lái)促進(jìn)體內(nèi)腫瘤壞死。除了腫 瘤治療之外，在英國(guó)NICE已經(jīng)實(shí)施了在癌前病況如巴雷特食管（Barrett' s oesophagus) 以及包括濕性年齡相關(guān)黃斑變性（wet age-related macular degeneration)在內(nèi)的良性 病況的治療中使用H)T的指導(dǎo)。
[0007] 因?yàn)榘┙M織比健康組織更易響應(yīng)光敏劑的吸收，該方法可以用于選擇性地靶向癌 細(xì)胞。選擇性的光敏劑吸收依賴于健康組織和腫瘤組織之間的化學(xué)組成的差異，其包括低 密度脂蛋白受體的數(shù)量、組織pH和水含量。適合的光活性藥物可以包括卟啉系分子，其吸 收640nm以下的紅光，用于治療恰好在皮膚或器官內(nèi)膜的表面下的腫瘤。為了更深的穿透， 需要IR光吸收劑。組織內(nèi)的發(fā)色團(tuán)，即血紅蛋白、黑色素和水，還將會(huì)吸收任何進(jìn)入的光。 因此，在血紅蛋白的吸收光譜以上并且在水的吸收光譜以下，存在600-1300nm之間的"光 學(xué)窗口"，其對(duì)于PDT來(lái)說(shuō)是理想的。850nm以上的光子吸收通常能量不足以產(chǎn)生單線態(tài)氧 (singlet oxygen)(對(duì)于作用機(jī)制來(lái)說(shuō)，參見(jiàn)圖1)，因此在600-850nm范圍內(nèi)強(qiáng)烈吸收的光 敏劑最適用于光療法。同樣地，需要在這個(gè)區(qū)域中發(fā)光的光源。
[0008] 在靜脈內(nèi)（IV)施用光活性物質(zhì)之后，使用內(nèi)窺鏡或光纖導(dǎo)管來(lái)傳輸光。單線態(tài)氧 產(chǎn)生的機(jī)制概述于錯(cuò)誤！未發(fā)現(xiàn)引用來(lái)源；在光子吸收時(shí)，光敏劑由基態(tài)激發(fā)至激發(fā)單線 態(tài)。在系間竄越（intersystem crossing)至激發(fā)三線態(tài)之后，能量從光敏劑轉(zhuǎn)移至身體中 氧的激發(fā)單線態(tài)。單線態(tài)氧與癌生物分子反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
[0009] -種用于腫瘤光療法的第一代光敏劑是血卟啉衍生物（HpD)，其具有在 400-410nm、500-505nm、535-540nm、565-575nm 和 620-635nm 的五個(gè)吸收帶。因?yàn)榇┩干?度隨著減小的波長(zhǎng)而降低，通常用發(fā)射630nm的染料激光器來(lái)進(jìn)行光活化。研究表明，綠 光可以更有效用于治療恰好在皮膚或組織表面下方的腫瘤[J. C. van Gemert等人，Br. J. Cancer，1985, 52, 43]。第二和第三代光敏劑在650-850nm范圍內(nèi)更強(qiáng)烈地吸收。
[0010] 用于PDT的光源包括激光器、放電和熒光燈以及發(fā)光二極管（LED)。光源的選擇取 決于病變（legion)的深度、光敏劑的吸收光譜和光源本身的屬性（可靠性、維護(hù)的容易性、 成本和尺寸）。以超過(guò)150mW cm 2的照射率，通常引起體溫過(guò)高，其可能會(huì)導(dǎo)致氧消耗。因 此，較低的頻率通常是優(yōu)選的。尤其應(yīng)當(dāng)在皮膚中避免體溫過(guò)高，因?yàn)槠湟鹪黾拥奶弁础?因此高功率激光輸出并非總是有利的。此外，歸因于熱效應(yīng)和控制光劑量的難度，寬譜光 源，如鹵素和金屬鹵化物燈，也可能是不利的。因此，需要在600-850nm區(qū)域中發(fā)光的窄譜 光源，其功率輸出可以容易地控制。
[0011] 白光光療法常用于晝夜節(jié)律失調(diào)和季節(jié)性情緒失調(diào)（SAD)的治療。據(jù)信，在具有 較少日光時(shí)間的冬季月份期間，清晨的白光療法可以有助于調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和治療季節(jié)性抑 郁癥狀。目前，熒光盒是最常用的，其結(jié)合濾光器以阻擋有害的UV射線。
[0012] 最近光對(duì)皮膚的治療效果已經(jīng)擴(kuò)展至化妝品用途。也許最眾所周知的實(shí)例是日光 浴床。因?yàn)槭褂肬V射線刺激皮膚中的黑色素產(chǎn)生因增加皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)而不再受歡迎，正在 引入其他化妝品光療法來(lái)恢復(fù)皮膚。
[0013] 尤其是，紅光和IR光已經(jīng)用于化妝品光療法以改善細(xì)紋、皺紋和膚色的出現(xiàn)。對(duì) 于傷口愈合光療法來(lái)說(shuō)，據(jù)信紅光到IR光刺激膠原蛋白產(chǎn)生和重建，得到具有更均勻膚色 的更光滑的皮膚。
[0014] 關(guān)于這樣的多種用途，光療法依賴于寬波長(zhǎng)范圍以針對(duì)特定的病況。目前的燈根 據(jù)所需的發(fā)射波長(zhǎng)依賴于不同的光源，將它們的使用限定于非常特定的用途。因此，需要容 易獲得的轉(zhuǎn)換一次光源的發(fā)射波長(zhǎng)以在遍及整個(gè)可見(jiàn)光譜以及到IR中的任何給定的波長(zhǎng) 處發(fā)光的方法。
[0015] 概述
[0016] 在本文中所公開(kāi)的是用于在使用量子點(diǎn)（QD)的光療法中使用的制品。一個(gè)實(shí)施 方案是具有閉塞層和半透明層的醫(yī)用敷料。量子點(diǎn)發(fā)光二極管芯片被配置在閉塞層內(nèi)以提 供用于在光療法中使用的特定波長(zhǎng)的光。另一個(gè)實(shí)施方案是具有閉塞層和半透明層的醫(yī)用 敷料，其中量子點(diǎn)材料埋入或浸于一個(gè)或二個(gè)層內(nèi)。
[0017] 附圖簡(jiǎn)述
[0018] 錯(cuò)誤！未發(fā)現(xiàn)引用來(lái)源。示出了光動(dòng)力學(xué)療法的能級(jí)圖。在光子吸收時(shí)，光敏劑 由基態(tài)（S。）激發(fā)至單線態(tài)餌）。在系間竄越（isc)至光敏劑的激發(fā)三線態(tài)〇\)之后，能量 轉(zhuǎn)移至激發(fā)單線態(tài)氧（i〇 2)。單線態(tài)氧與癌生物分子反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
[0019] 錯(cuò)誤！未發(fā)現(xiàn)引用來(lái)源。是膽紅素的吸收光譜，示出了寬的藍(lán)光-綠光吸收。
[0020] 圖3是多層敷料的圖，其包括嵌入在閉塞敷料中、被半透明敷料層覆蓋的QD LED 芯片陣列（和電路），所述多層敷料用于向傷口施用光療法。
[0021 ] 圖4是用于治療晝夜節(jié)律失調(diào)的白光療法燈的圖，其包括一次光源和包括QD的透 明或半透明燈罩。
[0022] 圖 5 不出了在 Commission Internationale de 1 ' Eclairage (國(guó)際照明委員 會(huì)）1931顏色空間中的由白色LED以及紅色和綠色QD產(chǎn)生的白光的顏色坐標(biāo)。相關(guān)色溫 (CCT)是5,536K并且白點(diǎn)位于普朗克軌跡（Planckian locus)附近。
[0023] 圖6示出了包括藍(lán)色固態(tài)LED背光和在625nm發(fā)光的紅色QD磷光體的LED芯片 的發(fā)射光譜?？梢酝ㄟ^(guò)改變QD濃度來(lái)調(diào)節(jié)相對(duì)峰強(qiáng)度。
[0024] 圖7示出了包括藍(lán)色固態(tài)LED背光和在653nm發(fā)光的紅色QD磷光體的LED芯片 的發(fā)射光譜?？梢酝ㄟ^(guò)改變QD濃度來(lái)調(diào)節(jié)相對(duì)峰強(qiáng)度。
[0025] 描述
[0026] 在本文中所公開(kāi)的是用于在結(jié)合了量子點(diǎn)（QD)的光療法中使用的制品。調(diào)節(jié)由 QD發(fā)射的光的波長(zhǎng)用于特定的光療法。
[0027]在申請(qǐng)人的美國(guó)專利號(hào) 7, 803, 423、7, 985, 466、8, 062, 703、7, 588, 828 和 7, 867, 556中提供了 QD和制備QD材料的方法的實(shí)例，其通過(guò)引用結(jié)合在本文中?？梢院?jiǎn)單 地通過(guò)改變粒徑以在遍及整個(gè)可見(jiàn)光譜以及到IR處調(diào)節(jié)QD的發(fā)射。來(lái)自QD的高量子產(chǎn) 率和窄帶發(fā)射導(dǎo)致來(lái)自固態(tài)背光的具有低能量損失的高顏色純度?？烧{(diào)節(jié)性和顏色質(zhì)量二 者以及可使用QD獲得的光的強(qiáng)度使得QD材料成為用于在光療法中使用的有前景的材料。
[0028] 在本文中所描述的具體實(shí)施方案使用QD以調(diào)節(jié)或"降頻變換（down convert) "來(lái) 自LED光源的光以提供特定光療法所需的光的波長(zhǎng)。發(fā)射UV或藍(lán)光的固態(tài)LED可以是適 合的，然而，由于UV輻射對(duì)皮膚的有害作用，可以優(yōu)選使用藍(lán)色LED。在一個(gè)實(shí)施方案中，將 QD結(jié)合至具有固態(tài)LED背光的LED芯片封裝件中。在申請(qǐng)人的共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)公 開(kāi)號(hào)2010/1023155 (2010年5月20日公布）和2013/0140600 (2013年6月6日公布）中 描述了結(jié)合QD的LED芯片封裝件的制備，其通過(guò)整體引用結(jié)合于此。可以將這種LED芯片 封裝件結(jié)合至用于如以下所述的在特定形式的光療法中使用的制品中。
[0029] 備選地，可以制造遠(yuǎn)程QD磷光體用于與固態(tài)LED背光一起使用。在申請(qǐng)人的共同 待審的英國(guó)申請(qǐng)?zhí)?116517. 2(2011年9月23日）中描述了遠(yuǎn)程QD磷光體的制備，其通過(guò) 整體引用結(jié)合于此。在遠(yuǎn)程磷光體構(gòu)造中，QD磷光體可以采取與人組織如皮膚緊密靠近或 直接接觸的制品的形式?；谶h(yuǎn)程磷光體的系統(tǒng)具有一個(gè)遠(yuǎn)程磷光體可以被具有不同發(fā)光 顏色的另一個(gè)遠(yuǎn)程磷光體代