一種藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其用途，具體的是涉及銀杏內(nèi)酯B和2-莰醇的藥物 組合物，以及該藥物組合物在制備預(yù)防和治療腦缺血疾病藥物中的應(yīng)用，其中2-莰醇既可 以是其消旋體化合物也可以是其光學(xué)活性化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著銀杏葉研究的發(fā)展，現(xiàn)已證實(shí)：銀杏葉的活性成分主要是黃酮和內(nèi)酯類化合 物。銀杏內(nèi)酯是僅在銀杏葉中發(fā)現(xiàn)的一類具有特殊結(jié)構(gòu)及顯著藥理活性的重要成分，迄今 尚未發(fā)現(xiàn)存在于其他任何植物中。更重要的是他們具有獨(dú)特的藥理作用和治療價(jià)值。銀杏 內(nèi)酯類化合物有：銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)酯M、銀杏內(nèi)酯J、銀杏內(nèi)酯K 及白果內(nèi)酯等，已證明銀杏內(nèi)酯均為強(qiáng)血小板活化因子受體拮抗劑。
[0003] 目前市場(chǎng)已有成都百?？萍贾扑幱邢薰镜你y杏內(nèi)酯注射液以及江蘇康緣藥業(yè) 股份有限公司的銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液兩個(gè)銀杏內(nèi)酯類注射液產(chǎn)品上市。
[0004] 銀杏內(nèi)酯注射液：
[0005] 【藥品名稱】銀杏內(nèi)酯注射液
[0006] 【成份】銀杏內(nèi)酯。
[0007] 【規(guī)格】每支裝2ml (含萜類內(nèi)酯10毫克）。
[0008] 【功能主治】活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)，用于瘀血阻絡(luò)所致的缺血性中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)。癥見 頭暈?zāi)垦?，口舌歪斜，言語(yǔ)蹇澀，肢體麻木，頭痛，半身不遂，適用于急性期腦梗死和恢復(fù)期 腦梗死見上述表現(xiàn)者。
[0009]【用法用量】靜脈滴注。每次5支，臨用前加于5 %葡萄糖注射液或0. 9 %氯化鈉注 射液250毫升中緩慢靜滴，一日1次。用藥期間須嚴(yán)格控制滴速，滴注速度不高于40~60 滴/分鐘，療程為14天。
[0010] 【生產(chǎn)企業(yè)】成都百裕科技制藥有限公司
[0011] 銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液：
[0012] 【藥品名稱】銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液
[0013] 【成份】主要成分為銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯K等。
[0014] 【規(guī)格】每支裝5ml (含銀杏二萜內(nèi)酯25毫克）。
[0015] 【功能主治】活血通絡(luò)。用于中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)（輕中度腦梗死）恢復(fù)期痰瘀阻絡(luò)證， 癥見半身不遂，口舌歪斜，言語(yǔ)蹇澀，肢體麻木等。
[0016] 【用法用量】一次1支（25毫克），一日一次。加入到0· 9%氯化鈉注射液250毫升 中稀釋，靜脈滴注。
[0017]【生產(chǎn)企業(yè)】江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司
[0018] 對(duì)銀杏葉有效成分的深入研究發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯中銀杏內(nèi)酯B(BN52021)的生理活 性最強(qiáng)，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血小板活化因子拮抗劑，具有更高的藥用價(jià)值?？稍谂R床上用 于治療血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，還可用于轉(zhuǎn)移性癌癥的治療，對(duì)損傷神經(jīng)元也有保 護(hù)作用，同時(shí)具有抗氧化，延緩衰老的作用。
[0019] 目前有多家企業(yè)及研究機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行相關(guān)研究。
[0020] 銀杏內(nèi)酯B的分子式C20H24010)，分子量424. 4,結(jié)構(gòu)式如下：
[0022] 2-莰醇是中國(guó)傳統(tǒng)中藥（龍腦）中的主要成分，2-莰醇分為消旋體、右旋異構(gòu) 體、左旋異構(gòu)體。其中，（+)-2-莰醇為天然冰片（右旋龍腦）主要成分，根據(jù)中華人民共和 國(guó)藥典2010年版一部規(guī)定，在天然冰片（右旋龍腦）中（+)-2-莰醇含量不少于96.0% ; (-)-2-莰醇為艾片（左旋龍腦）主要成分，根據(jù)藥典規(guī)定，在艾片（左旋龍腦）中（-)-2-莰 醇含量不少于85.0% ;(±)-2_莰醇為冰片（合成龍腦）主要成分，根據(jù)藥典規(guī)定，在冰片 (合成龍腦）中2-莰醇含量不少于55.0%。作為傳統(tǒng)常用中藥，冰片具有開竅醒神，清熱 止痛的功效，在中藥中常作為"引藥"應(yīng)用。
[0023] (±)-2-莰醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（3):
[0025] (+)-2-莰醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（4):
[0027] (-)-2-莰醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（5):
[0029] 現(xiàn)有技術(shù)中未見將銀杏內(nèi)酯B和2-莰醇或其光學(xué)活性化合物作為活性成分同時(shí) 使用的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0030] 在尋找一種強(qiáng)效的治療或預(yù)防腦部疾病的藥物時(shí)，發(fā)明人驚喜的發(fā)現(xiàn)，將銀杏內(nèi) 酯B、2_莰醇兩者進(jìn)行配伍，具有良好的療效，兩者聯(lián)合使用，療效遠(yuǎn)高于單獨(dú)使用銀杏內(nèi) 酯B。于是發(fā)明人經(jīng)過大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)，反復(fù)推理、驗(yàn)證、改進(jìn)完成了本發(fā)明。
[0031] 本發(fā)明的目的一方面在于提供一種藥用組合物，其包括銀杏內(nèi)酯B、2_莰醇和藥 學(xué)上可接受的載體。
[0032] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，所述2-莰醇為（±)-2-莰醇、（+)-2-莰醇或（-)-2-莰 醇。
[0033] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供包含制備預(yù)防和治療腦缺血疾病藥物中的應(yīng)用。
[0034] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)，所述的腦缺血疾病為缺血性腦卒中。
[0035] 本發(fā)明的有益效果是：銀杏內(nèi)酯B、2_莰醇兩者的配伍，根據(jù)藥效試驗(yàn)結(jié)果，針對(duì) 腦缺血疾病治療中，兩者具有顯著增加藥效的協(xié)同作用。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 為更好地說明本發(fā)明，以下將結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一 步的詳細(xì)說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但是不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。
[0037] 實(shí)施例1 :對(duì)局灶性腦缺血再灌損傷的保護(hù)作用
[0038] 1. 1材料與方法
[0039] 1. 1. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0040] Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性，清潔級(jí)，體重 260_280g。
[0041] 1.1. 2 方法
[0042] 1. 1. 2. 1腦缺血模型的制備
[0043] 采用頸內(nèi)動(dòng)脈線栓法制備大腦中動(dòng)脈阻塞（Middle cerebral artery occlusion，MCA0)腦缺血再灌注模型。動(dòng)物用7%水合三氯乙酸（6ml/kg)麻醉后，俯臥位 固定于手術(shù)臺(tái)上，消毒皮膚，頸部正中切開，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈，輕輕 剝離迷走神經(jīng)，結(jié)扎并剪斷頸外動(dòng)脈，循頸內(nèi)動(dòng)脈向前，結(jié)扎翼腭動(dòng)脈。夾閉頸總動(dòng)脈近心 端，從頸外動(dòng)脈的結(jié)扎線的遠(yuǎn)端作一切口，插入外徑為0. 285mm的尼龍線，進(jìn)過頸總動(dòng)脈分 叉進(jìn)入頸內(nèi)動(dòng)脈，然后徐徐插入至有輕微阻力為止（自分叉處約20_)，阻斷大腦中動(dòng)脈的 所有血供，右側(cè)腦缺血2. Oh后，輕輕拔出尼龍線，恢復(fù)血供進(jìn)行再灌注，縫合皮膚，消毒。
[0044] 1. 1. 2. 2 給藥
[0045] 制備腦缺血模型后，將動(dòng)物機(jī)率均等單盲分配至各組。動(dòng)物于再灌注后立即靜脈 給藥1次，模型組動(dòng)物給予等體積的生理鹽水。腦缺血后24小時(shí)評(píng)價(jià)神經(jīng)缺陷癥狀，而后 處死動(dòng)物，取腦，染色，拍照測(cè)定腦梗死面積。
[0046] 1. 1. 2. 3動(dòng)物分組與給藥劑量
[0047]
[0048] 表 1
[0049] 1. 1. 2. 4神經(jīng)缺陷癥狀評(píng)分及腦梗死面積的測(cè)定
[0050] 采用改良Bederson5分制法進(jìn)行神經(jīng)缺陷癥狀評(píng)價(jià)。采用單盲法評(píng)價(jià)腦缺血后大 鼠的神經(jīng)缺陷癥狀，即由試驗(yàn)設(shè)計(jì)者將動(dòng)物按組標(biāo)記，對(duì)神經(jīng)缺陷癥狀進(jìn)行評(píng)分的試驗(yàn)者 不知道動(dòng)物的分組情況，評(píng)分結(jié)束后，