一種聯(lián)合用藥物及其作為免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有青蒿素的聯(lián)合用藥物，該聯(lián)合用藥物的活性成分為青蒿素和 硫酸羥基氯喹，該聯(lián)合用藥物可以作為免疫調(diào)節(jié)劑用于治療自身免疫性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 免疫性疾?。╥mmunediseases)是免疫調(diào)節(jié)失去平衡影響機(jī)體免疫應(yīng)答而引起的 疾病。其中，自身免疫性疾病是最典型的免疫性疾病，常見的有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupuserythematosus，SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA)等，其發(fā)病與免 疫復(fù)合物形成、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子等免疫異常有關(guān)。
[0003] 硫酸羥基氯喹（HydroxychloroquineSulphate,HCQ)為4-氨基喹諾酮類藥物。 近年來被廣泛地應(yīng)用于治療各種自身免疫性疾病，并具有較好的療效，是目前臨床治療免 疫性疾病的重要藥物。該藥具有預(yù)防免疫性疾病患者病情嚴(yán)重發(fā)作的長期效應(yīng)。硫酸羥基 氯喹治療免疫性疾病的作用機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為與其免疫抑制及抗炎作用有關(guān)。
[0004] 硫酸羥基氯喹不良反應(yīng)較多，眼部反應(yīng)是其最主要的副作用，它分為可逆與不可 逆兩類。前者包括角膜沉積、凹反射消失和眼調(diào)節(jié)反射障礙。視網(wǎng)膜病變是其最嚴(yán)重的也是 不可逆的藥物不良反應(yīng)，可導(dǎo)致視力下降甚至失明。其他不良反應(yīng)還包括以頭暈頭痛為主 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以眼外肌麻痹、骨骼肌軟弱為主的神經(jīng)肌肉反應(yīng)，以皮膚色素沉著、 瘙癢皮瘆為主的皮膚反應(yīng)，以粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、血小板減少為主的血液學(xué)反應(yīng)以及 以食欲不振、惡心嘔吐為表現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)等。
[0005] 硫酸羥基氯喹療效顯著，至今仍被廣泛應(yīng)用于臨床。但不良反應(yīng)限制了硫酸羥基 氯喹的長期用藥，影響治療效果。減少不良反應(yīng)及毒副作用已經(jīng)成為了硫酸羥基氯喹臨床 應(yīng)用一個急需解決的難題。
[0006] 化學(xué)單體青蒿素（ArtemiSinin，ART)由我國藥學(xué)家首先于20世紀(jì)70年代從菊科 植物黃花蒿中提取分離得到，分子式C15H2205，是我國第一個被WHO認(rèn)可按西藥研究標(biāo)準(zhǔn)開 發(fā)的高效抗瘧藥。通過近十年的實驗及臨床研究證實，青蒿素具有一定的抗炎免疫抑制活 性。且其不良反應(yīng)較少，適合長期服用。
[0007] 目前還沒有發(fā)現(xiàn)硫酸羥基氯喹與青蒿素能夠聯(lián)合應(yīng)用，特別是作為免疫調(diào)節(jié)劑在 治療自身免疫性疾病方面的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明人從外周血細(xì)胞因子、細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能、非特異性免疫功能幾個 方面對青蒿素和硫酸羥基氯喹配伍后的藥效作用進(jìn)行評價，并與單用硫酸羥基氯喹的藥效 作用進(jìn)行比較。發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)青蒿素與硫酸羥基氯喹聯(lián)合應(yīng)用，能夠在保證藥效 作用不變甚至提高的前提下減少硫酸羥基氯喹的使用量，從而降低硫酸羥基氯喹其毒副作 用。因此，本發(fā)明主要涉及以下幾個方面。
[0009] 本發(fā)明的第一方面涉及一種聯(lián)合用藥物，含有第一活性成分青蒿素，和第二活性 成分硫酸硫酸羥基氯喹，以及任選的藥學(xué)可接受的輔料。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的聯(lián)合用藥物，其中第一活性成分與第二活性成 分的重量比為1 : 3~3 : 1。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的聯(lián)合用藥物，其中第一活性成分和第二活性成 分在同一種制劑單元中，或者第一活性成分和第二活性成分分別在不同的規(guī)格制劑單元 中。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項所述的聯(lián)合用藥物，其中第一活性成分和第二活性成 分同時、分別或者依次給藥。
[0013] 本發(fā)明的第二方面涉及本發(fā)明第一方面任一項所述的聯(lián)合用藥物在制備作為免 疫調(diào)節(jié)劑的藥物中的用途，或在制備用于治療自身免疫性疾病的藥物中的用途。
[0014] 本發(fā)明的第三方面涉及第一活性成分青蒿素和第二活性成分硫酸硫酸羥基氯喹 聯(lián)合用于制備作為免疫調(diào)節(jié)劑的藥物中的用途，或用于治療自身免疫性疾病的藥物中的用 途。
[0015] 本發(fā)明的第四方面涉及一種用于自身免疫性疾的方法，該方法是將第一活性成分 青蒿素和第二活性成分硫酸硫酸羥基氯喹聯(lián)合施用到需要治療的個體中，或者是本發(fā)明第 一方面任一項所述的聯(lián)合用藥物施用到需要治療的個體中。其中第一活性成分和第二活性 成分可以同時施用到需要治療的個體中，也可以分別施用到需要治療的個體中，還可以依 次施用到需要治療的個體中，例如先施用第一活性成分，間隔一定時間再施用第二活性成 分；也可以先施用第二活性成分，間隔一定時間再施用第一活性成分。
[0016] 本發(fā)明中，所述的自身免疫性疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)關(guān)節(jié) 炎、皮肌炎、腎病綜合征或干燥綜合征。
[0017] 發(fā)明的有益效果
[0018] 本發(fā)明的聯(lián)合用藥物中，第一活性成分青蒿素與第二活性成分硫酸硫酸羥基氯喹 二者連用能夠在保證藥效作用不變甚至提高的前提下減少硫酸硫酸羥基氯喹的使用量，從 而降低其毒副作用。
【具體實施方式】
[0019] 下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會 理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體 條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為 可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0020] 實驗例1青蒿素和硫酸羥基氯喹聯(lián)用治療免疫性疾病藥效學(xué)實驗
[0021] 硫酸羥基氯喹（HydroxychloroquineSulphate,HCQ，以下簡稱H)為臨床用于 治療免疫性疾病的重要藥物，但具有明顯毒副作用，限制其臨床應(yīng)用。本實驗運(yùn)用青蒿素 (Artemisinin，ART，以下簡稱A)與硫酸羥基氯喹進(jìn)行配伍（以下簡稱AH)，降低硫酸羥基 氯喹的使用量，從外周血細(xì)胞因子、細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能、非特異性免疫功能幾個 方面對AH配伍后的藥效作用進(jìn)行評價，并與單用硫酸羥基氯喹的藥效作用進(jìn)行比較。本實 驗的研究結(jié)果對AH治療免疫性疾病的臨床應(yīng)用發(fā)展具有重大意義。
[0022] 1.實驗材料
[0023] 1.2藥品與試劑
[0024] 青蒿素：四川同人泰藥業(yè)有限公司，批號：130602,純度98. 8%。
[0025] 硫酸羥基氯喹：重慶康樂制藥有限公司，批號：SQK-130403,純度98. 7%，堿基含 量 77. 40%。
[0026] 醋酸潑尼松片：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：120202,規(guī)格：5mgX100片。
[0027]脂多糖（LPS) :Sigma，L-2880,規(guī)格：10mg/ 瓶。
[0028]IFN-γELISA試劑盒：北京誠林生物科技有限公司，批號：201410。
[0029]TNF-αELISA試劑盒：北京誠林生物科技有限公司，批號：201410。
[0030] 淋巴細(xì)胞分離液：天津市灝洋生物制品科技有限責(zé)任公司，批號：20140319,規(guī) 格：100ml/瓶。
[0031]植物血球凝集素（PHA-P) :Sigma，L-8754,5mg/瓶。
[0032]噻唑藍(lán)：Sigma，批號：yk201102,規(guī)格：lg/ 瓶。
[0033]RPMI1640培養(yǎng)基：賽默飛世爾生物化學(xué)制品（北京）有限公司，批號：NZB1076,規(guī) 格：500ml/瓶。
[0034] 胎牛血清：浙江天杭生物科技有限公司，批號：140402,規(guī)格：100ml/瓶。
[0035] 青霉素：哈藥集團(tuán)制藥總廠，批號：A1309018,規(guī)格：160萬單位/瓶。
[0036] 鏈霉素：深圳華藥南方制藥有限公司，批號：N110608,規(guī)格：100萬單位/瓶。
[0037]二甲基亞砜：廣州化學(xué)試劑廠，批號：20120601-1，規(guī)格：500ml/瓶。
[0038] 磷酸二氫鉀：天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號：20100202,規(guī)格500g/瓶。
[0039] 磷酸氫二鈉：天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號：20090907,規(guī)格500g/瓶
[0040] 氯化鉀：天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號：20120912,規(guī)格500g/瓶。
[0041] 檸檬酸三鈉：天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號：20130305,規(guī)格500g/瓶。
[0042] 檸檬酸：天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號：20130122,規(guī)格500g/瓶。
[0043] 無水葡萄糖：天津市福晨化學(xué)試劑廠，批號：20120602,規(guī)格500g/瓶。
[0044] 氯化鈉：廣東光華科技股份有限公司，批號：201307013,規(guī)格500g/瓶。
[0045] 珠江墨汁：廣州金箭辦公用品制造廠，規(guī)格：230ml/瓶。
[0046] 無水碳酸鈉：天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號：20130110,規(guī)格：500g/瓶。
[0047] 生理鹽水：廣東艾希德藥業(yè)有限公司，批號：131126209,規(guī)格：500ml/瓶。
[0048] 無水乙醇：廣東光華科技股份有限公司，批號：20130719,規(guī)格：500ml/瓶。
[0049] 1. 2實驗用