一種治愈再生障礙性貧血的中藥制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明專利涉及的是一種治愈再生障礙性貧血的中藥制劑。該制劑特點是能夠治愈再生障礙性貧血患者的病癥并能顯著提高該患者的免疫力，保護再生障礙性貧血患者的生命O
【背景技術】
[0002]再生障礙性貧血簡稱再障。系多種病因引起的造血障礙，導致紅骨髓總容量減少，代以脂肪髓，造血衰竭，以全血細胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合征。
[0003]目前，現(xiàn)代醫(yī)學對再障研究有以下初步結論:
一、病因學
現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，再障的發(fā)病可能和下列因素有關:
(一)藥物:藥物是最常見的發(fā)病因素。藥物性再障有兩種類型:①和劑量有關，系藥物毒性作用，達到一定劑量就會引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各種抗腫瘤藥。細胞周期特異性藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細胞，因此發(fā)生全血細胞減少時，骨髓仍保留一定量的多能干細胞，停藥后再障可以恢復；白消安和亞硝脲類不僅作用于進入增殖周期的干細胞，并且也作用于非增殖周期的干細胞，因此常導致長期骨髓抑制難以恢復。
[0004](二)化學毒物:苯及其衍化物和再障關系已為許多實驗研究所肯定，苯進入人體易固定于富含脂肪的組織，慢性苯中毒時苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒作性用是其代謝產物所致，后者可作用于造血祖細胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能損害染色體。改革開放以來，鄉(xiāng)鎮(zhèn)企業(yè)興起，由于不注意勞動保護，苯中毒致再障發(fā)病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性嚴重型，以后者居多。
[0005](三)電離輻射:X線、γ線或中子可穿過或進入細胞直接損害造血干細胞和骨髓微循環(huán)。長期超允許量放射線照射(如放射源事故)可致再障。
[0006](四)病毒感染:病毒性肝炎和再障的關系已較肯定，稱為病毒性肝炎相關性再障，是病毒性肝炎最嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率不到1.0%，占再障患者的3.2%。引起再障的肝炎類型至今尚未肯定，約80%由非甲非乙性肝炎引起，可能為丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相關性再障臨床上有兩種類型:急性型居多數(shù)，起病急，肝炎和再障發(fā)病間期平均10周左右，肝炎已處于恢復期，但再障病情重，生存期短，發(fā)病年齡輕，大多系在非甲非乙型肝炎基礎上發(fā)??；慢性型屬少數(shù)，大多在慢性乙型肝炎基礎上發(fā)病，病情輕，肝炎和再障發(fā)病間期長，生存期也長。其發(fā)病機理仍不清楚。肝炎病毒對造血干細胞有直接抑制作用，還可致染色體畸變，并可通過病毒介導的自身免疫異常。病毒感染尚可破壞骨髓微循環(huán)。
[0007](五)免疫因素:再障可繼發(fā)于胸腺瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎等，患者血清中可找到抑制造血干細胞的抗體。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。
[0008](六)遺傳因素:Fanconi貧血系常染色體隱性遺傳性疾病，有家族性。貧血多發(fā)現(xiàn)在5?10歲，多數(shù)病例伴有先天性畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、耳聾、腎畸形及心血管畸形等，皮膚色素沉著也很常見。本病HBF常增高，染色體異常發(fā)生率高，DNA修復機制有缺陷，因此惡性腫瘤，特別是白血病的發(fā)生率顯著增高。10%患兒雙親有近親婚配史。
[0009](七)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿=(PNH)PNH和再障關系相當密切，20%?30%FNH可伴有再障，15%再障可發(fā)生顯性PNH，兩者都是造血干細胞的疾病。明確地從再障轉為PNH,而再障表現(xiàn)已不明顯；或明確地從PNH轉為再障，而PNH表現(xiàn)已不明顯；或PNH伴再障及再障伴PNH紅細胞，都可稱謂再障-PNH綜合征。
[0010](A)其他因素:罕有病例報告，再障在妊娠期發(fā)病，分娩或人工流產后緩解，第二次妊娠時再發(fā)，但多數(shù)學者認為可能是巧合。此外，再障尚可繼發(fā)于慢性腎功能衰竭、嚴重的甲狀腺或前(腺)腦垂體功能減退癥等。
[0011]二、臨床表現(xiàn):
1、分先天性和獲得性。
[0012]再障在臨床上，分先天性和獲得性兩大類，以獲得性居絕大多數(shù)。先天性再障甚罕見，其主要類型為Fanconi貧血。獲得性再障可分原發(fā)和繼發(fā)性兩型，前者系原因不明者，約占獲得性再障的50% ;
2、分急性與慢性
1987年第四屆全國再障學術會議上將急性再障稱重型再障I型，慢性再障后期發(fā)生急變者稱重型再障II型。
[0013](一)急性型再障:起病急，進展迅速，常以出血和感染發(fā)熱為首起及主要表現(xiàn)。病初貧血常不明顯，但隨著病程發(fā)展，呈進行性進展。幾乎均有出血傾向，60%以上有內臟出血，主要表現(xiàn)為消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有視力障礙)和顱內出血。皮膚、粘膜出血廣泛而嚴重，且不易控制。病程中幾乎均有發(fā)熱，系感染所致，常在口咽部和肛門周圍發(fā)生壞死性潰瘍，從而導致敗血癥。肺炎也很常見。感染和出血互為因果，使病情日益惡化，如僅采用一般性治療多數(shù)在一年內死亡。
[0014](二)慢性型再障:起病緩慢，以出血為首起和主要表現(xiàn)；出血多限于皮膚粘膜，且不嚴重；可并發(fā)感染，但常以呼吸道為主，容易控制。若治療得當，堅持不懈，不少患者可獲得長期緩解以至痊愈，但也有部分病人迀延多年不愈，甚至病程長達數(shù)十年，少數(shù)到后期出現(xiàn)急性再障的臨床表現(xiàn)，稱為慢性再障急變型。
[0015]3、分重型與非重型
(一)重型再生障礙性貧血(SAA):起病急，進展快，病情重；少數(shù)可由非重型AA進展而來。
[0016](I).貧血:蒼白、乏力、頭昏、心悸和氣短等癥狀進行性加重。
[0017](2).感染:多數(shù)患者有發(fā)熱，體溫在39°C以上，個別患者自發(fā)病到死亡均處于難以控制的高熱之中。以呼吸道感染最常見，其次有消化道、泌尿生殖道及皮膚、黏膜感染等。感染菌種以革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和真菌為主，常合并敗血癥。
[0018](3).出血:皮膚可有出血點或大片瘀斑，口腔黏膜有血泡，有鼻出血、牙齦出血、眼結膜出血等。深部臟器出血時可見嘔血、咯血、便血、血尿、陰道出血、眼底出血和顱內出血，后者常危及患者的生命。
[0019](二)非重型再障(NSAA):起病和進展較緩慢，貧血、感染和出血的程度較重型輕，也較易控制。久治無效者可發(fā)生顱內出血。
[0020]二、病癥診斷標準:
1987年第四屆全國再障學術會議修訂的再障診斷標準如下:
1.全血細胞減少，網織紅細胞百分數(shù)〈0.01，淋巴細胞比例增高。
[0021]2.一般無肝、脾腫大。再生障礙性貧血一般無肝脾腫大，而白血病可有，這也是兩者的一個鑒別要點。
[0022]3.骨髓檢查顯示至少一部位增生減低或重度減低(如增生活躍，巨核細胞應明顯減少，骨髓小粒成份中應見非造血細胞增多。有條件者應作骨髓活檢等檢查)。
[0023]4.能除外其他引起全血細胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合癥中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細胞病等。
[0024]5.一般抗貧血藥物治療無效。
[0025]四、鑒別診斷
(一)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿尤其是血紅蛋白尿不發(fā)作者極易誤診為再障。本病出血和感染較少見，網織紅細胞增高，骨髓幼紅細胞增生，尿中含鐵血黃素、糖水試驗及Ham試驗呈陽性反應，成熟中性粒細胞堿性磷酸酶活力低于正常，均有助于鑒別。
[0026](二)骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticSy Ndrome, MDS) FAB 協(xié)作組將 MDS分為五型，其中難治性貧血型易和不典型再障相混淆。MDS雖有全血細胞減少，但骨髓三系細胞均增生，巨核細胞也增多，三系中均可見有病態(tài)造血，染色體檢查核型異常占20 %?60%，骨髓組織切片檢查可見〃造血前驅細胞異常分布〃現(xiàn)象。
[0027](三)低增生性急性白血病多見于老年人，病程緩慢或急進，肝、脾、淋巴結一般不腫大，外周呈全血細胞減少，未見或偶見少量原始細胞。骨髓灶性增生減低，但原始細胞百分比已達白血病診斷標準。
[0028](四)純紅細胞再生障礙性貧血溶血性貧血的再障危象和急性造血停滯，可呈全血細胞減少，起病急，有明確誘因，去除后可自行緩解，后者骨髓象中可出現(xiàn)巨原紅細胞。慢性獲得性純紅再障如有白細胞和血小板輕度減少，需注意和慢性再障作鑒別。
[0029]五、基本治療方法:
1、支持療法
凡有可能引起骨髓損害的物質均應設法去除，禁用一切對骨髓有抑制作用的藥物。積極做好個人衛(wèi)生和護理工作。對粒細胞缺乏者宜保護性隔離，積極預防感染。輸血要掌握指征，準備做骨髓移植者，移植前輸血會直接影響其成功率，尤其不能輸家族成員的血。一般以輸入濃縮紅細胞為妥。嚴重出血者宜輸入濃縮血小板，采用單產或HLA相合的血小板輸注可提高療效。反復輸血者宜應用去鐵胺排鐵治療。
[0030]2、雄激素
為治療慢性再障首選藥物。常用雄激素有四類:
17α-烷基雄激素類:如司坦唑(康力龍，Stanozolone),甲氧雄烯醇酮、羥甲烯龍(oxymetholonE)、氣甲睪酮(fluoxymetholonE)、大力補(Dianabol)等；
睪丸素酯類:如丙酸睪酮、庚酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、i 酸睪酮(安雄)和混合睪酮酯(丙酸睪酮、戊酸睪酮和十一烷酸睪酮)又稱〃巧理寶〃；非17 α -烷基雄激素類:如苯丙酸諾龍和葵酸諾龍等；中間活性代謝產物:如本膽脘醇酮和達那唑(Danazol)等。睪酮進入體內，在腎組織和巨噬細胞內，通過5 α -降解酶的作用，形成活力更強的5 α -雙氫睪酮，促使腎臟產生紅細胞生成素，巨噬細胞產生粒巨噬細胞集落刺激因子；在肝臟和腎髓質內存在5 β -降解酶，使睪酮降解為5 β -雙氫睪酮和本膽烷醇酮，后兩者對造血干細胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。因此雄激素必須在一定量殘存的造血干細胞基礎上，才能發(fā)揮作用，急性、嚴重再障常無效。慢性再障有一定的療效，但用藥劑量要大，持續(xù)時間要長。丙酸睪丸酮50?100Mg/d肌肉注射，康力龍6?12mg/D 口服，安雄120?160mg/d 口服，巧理寶250mG每周二次肌肉注射，療程至少6個月以上。國內報告的有效率為34.9%?81%，緩解率19%?54%。紅系療效較好，一般治后一個月網織紅細胞開始上升，隨后血紅蛋白上升，2個月后白細胞開始上升，但血小板多難以恢復。部分患者對雄激素有依賴性，停藥后復發(fā)率達25%?50%。復發(fā)后再用藥，仍可有效。丙酸睪酮的男性化副作用較大，出現(xiàn)痤瘡、毛發(fā)增多、聲音變粗、女性閉經、兒童骨成熟加速及骨骺早