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      用于多發(fā)性骨髓瘤損害增量和骨質(zhì)疏松癥的可注射生物可降解性骨基質(zhì)的制作方法

      文檔序號:9509206閱讀:692來源:國知局
      用于多發(fā)性骨髓瘤損害增量和骨質(zhì)疏松癥的可注射生物可降解性骨基質(zhì)的制作方法
      【專利說明】用于多發(fā)性骨髓瘤損害増量和骨質(zhì)疏松癥的可注射生物可 降解性骨基質(zhì)
      [0001] 相關(guān)申請
      [0002] 本申請要求根據(jù)35U.S.C. § 111(b)在2013年3月14日提交的美國臨時申請系 列號61/783, 100的優(yōu)先權(quán),所述文獻的公開內(nèi)容通過引用的方式完整并入本文。
      [0003] 關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明
      [0004] 本發(fā)明未獲得政府資助。美國政府在本發(fā)明中不享有權(quán)利。
      [0005] 序列表
      [0006] 本申請含有已經(jīng)通過電子方式以ASCII格式提交并因而通過引用方式完整并入 的序列表。2014年3月12日創(chuàng)建的所述ASCII副本命名為420_54894_Sequence_Listing_ D2013-62.txt并且大小為1,289比特。
      [0007] 發(fā)明背景
      [0008] 骨代謝可能受多種醫(yī)學病癥影響。這些病癥包括增加骨再吸收性物質(zhì)的原發(fā)性疾 病如骨架中的轉(zhuǎn)移性腫瘤。骨損害和骨折也可能是為了治療原發(fā)性病癥所給予的治療藥的 副作用。例如,乳腺癌或前列腺癌的激素治療可能誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥。
      [0009] 多發(fā)性骨髓瘤是第二最常見的血癌,并且造成骨質(zhì)疏松破壞。骨質(zhì)疏松破壞(多 發(fā)性骨髓瘤患者中的主要并發(fā)癥)嚴重影響生活質(zhì)量?;A(chǔ)性機制是骨再吸收性(破骨細 胞)細胞在惡性細胞產(chǎn)生的異常骨髓微環(huán)境中連續(xù)分解骨組織。目前,通過施加常規(guī)PMMA 水泥進行治療,所述水泥僅穩(wěn)定骨折的椎骨,但不支持或誘導(dǎo)骨再生,并且可能在周圍組織 中造成損傷,原因在于其惰性和放熱特性。此外,通過患者循環(huán)系統(tǒng)給予的治療失衡骨重建 過程的當前藥物已經(jīng)導(dǎo)致明顯的并發(fā)癥。因此,本領(lǐng)域需要用于多發(fā)性骨髓瘤以及其他癌 所致骨病的額外和改進療法。
      [0010] 發(fā)明概述
      [0011] 本文中提供一種包含堿土金屬磷酸鹽基水泥(cement)、納米管結(jié)構(gòu)物以及治療藥 或細胞至少之一的骨填充劑組合物,其中所述組合物是固化成硬化團塊的糊膏,并且硬化 團塊能夠釋放治療藥或細胞。
      [0012] 在某些實施方案中,納米管結(jié)構(gòu)物包含肽納米管。在具體的實施方案中,肽納 米管從Glyn-Aspn肽形成,其中每個η獨立地是1至10[SEQIDN0:3]。在具體的實施方 案中,肽納米管包含肽Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Asp-Asp[SEQIDN0:2](本文也稱作 Gly6-Asp2)。在具體的實施方案中,肽納米管包含選自以下的化合物:Ν,Ν'-雙(甘氨酰-甘 氨酸)-己烷-1,6-雙羧酰胺;Ν,Ν' -雙(甘氨酰甘氨酰甘氨酸)十八烷-1,18-雙羧酰胺; 和Ν,Ν'-雙(甘氨酰甘氨酸)癸烷-1,10-雙羧酰胺。在具體的實施方案中,肽納米管包含 離子性互補肽。在一些實施方案中,離子性互補肽包含雙苯基丙氨酸。
      [0013] 在某些實施方案中,納米管結(jié)構(gòu)物包含碳納米管。在具體的實施方案中,碳納米管 經(jīng)羧基官能化或氨基官能化。在具體的實施方案中,碳納米管是單壁、多壁或超短碳納米 管。在具體的實施方案中,碳納米管包含羧基官能化多壁碳納米管。
      [0014] 在某些實施方案中,納米管結(jié)構(gòu)物包含肽納米管和碳納米管的摻混物。
      [0015] 在某些實施方案中,治療藥包含具有結(jié)構(gòu)式式I的化合物:
      [0017] 其中L是兩個苯基環(huán)之間選自一C^C一乙塊鍵、一C_C一乙稀鍵或C一C一乙 烷鍵的鍵;R1和R2各自獨立地是在苯基環(huán)的任何可用位置處的取代基;m和η各自獨立地是 0、1、2、3、4或5,并且m或η至少之一蘭1 ;并且R1和R2各自獨立地選自:一0Η;鹵素;其 中一個C原子用1至3個鹵原子置換的鹵代烷基;烷基;C2-C6鏈烯基;C2-(:6炔基和一 0R3,其中妒是^-^烷基、C2-C6鏈烯基或(:2-(:6炔基;其中R1和R2的至少一次出現(xiàn)是一0H, 前提是當L是一C_C一時,式I的化合物不是白藜蘆醇。在具體的實施方案中,治療藥選 自4, 4'-二羥基二苯乙炔(KST-201) ;4_羥-4'-三氟甲基二苯乙炔或4'-羥-4-三氟甲基 二苯乙炔(KST-213) ;3, 4',5-三羥基二苯乙炔或3',4, 5' -三羥基二苯乙炔(KST-301);和 3, 3',5, 5'-四氫二苯乙炔(KST-401)。在具體的實施方案中,R1或R2的至少一次出現(xiàn)是一 0H,前提是(i)當L是一C_C一時,式I的化合物是反式芪并且不是白藜蘆醇;(ii)當L 是一(:=(:一時,化合物不是1?1'-201、1?1'-213、1?1'-301或1?1'-401 ;并且(^丨)當1^是一 C一C一時,化合物不是1_ (2, 6- 二氣_4-輕苯基)苯基乙燒。
      [0018] 在某些實施方案中,治療藥包含負責破骨細胞分化或活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的拮抗劑。 在某些實施方案中,治療藥選自雙膦酸鹽和RANKL抑制劑。在某些實施方案中,治療藥包 括以下一種或多種:阿侖膦酸鹽、唑來膦酸鹽、帕米膦酸鹽、地諾單抗(Denosumab)、伊班膦 酸鹽、唑來膦酸和硼替佐米。在某些實施方案中,治療藥包含具有序列YCWSQYLCY[SEQID N0:1]的肽。在某些實施方案中,治療藥選自:雙膦酸鹽、雌激素、激素、蛋白酶體抑制劑、促 進破骨細胞的細胞因子拮抗劑和植物化學物質(zhì)。在某些實施方案中,治療藥選自:阿侖膦酸 鹽、阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽、唑來膦酸、雷洛昔芬、地諾單抗、特立帕肽、帕米膦酸二鈉、硼 替佐米、卡非佐米、環(huán)磷酰胺、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體、來那度胺、普樂沙福(plerixafor)、泊 馬度胺、SalinosporamideA、MG132、英夫單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、聚 乙二醇賽妥珠單抗(certolizumabpegol)、戈利木單抗(golimumab)、依那西普、黃噪呤衍 生物、迷幻劑、異黃酮、木脂素、黃酮、黃烷醇、黃酮醇、黃烷酮、兒茶素、沒食子酸表沒食子兒 茶素(EGCG)、苗、維生素B、維生素D和維生素K。
      [0019] 在某些實施方案中,細胞包括間充質(zhì)干細胞或衍生自間充質(zhì)干細胞的成骨細胞。 在具體的實施方案中,間充質(zhì)干細胞或成骨細胞囊化于藻酸鹽珠中。在具體的實施方案中, 藻酸鹽珠包含羧甲基纖維素。
      [0020] 在某些實施方案中,堿土金屬磷酸鹽基水泥是選自以下的磷酸鈣基水泥:羥基磷 灰石私1。(卩04)6(0!1)2);磷酸四鈣(1'1^、〇&4(?04)20)、磷酸三鈣[€[-1^、€[-0&2(?04)2和 β-TCP、0-Ca3(PO4)2]、無水磷酸氫鈣(DCPA、三斜磷鈣石、CaHP04)、脫水磷酸二鈣(DCPD、鈣 磷石、CaHP04·2H20)、和磷酸八鈣(0CP、CasH2(P04)6·5H20)。在某些實施方案中,磷酸鈣基 水泥基本上由三斜磷鈣石組成。在某些實施方案中,堿土金屬磷酸鹽基水泥包括磷酸鎂基 水泥。
      [0021] 在某些實施方案中,納米管結(jié)構(gòu)物以范圍從約0.lwt%至約5.Owt%組合物的濃 度存在。在某些實施方案中,納米管結(jié)構(gòu)物以范圍從約0. 5wt%至約2.Owt%組合物的濃度 存在。在某些實施方案中,納米管結(jié)構(gòu)物以約lwt%組合物的濃度存在。在某些實施方案 中,組合物是可注射糊膏。
      [0022] 本文中進一步提供一種產(chǎn)生骨填充劑材料的方法,所述方法包括步驟:分化間充 質(zhì)干細胞以產(chǎn)生成骨細胞,將成骨細胞囊化于藻酸鹽珠中,并且將藻酸鹽珠與含有納米管 結(jié)構(gòu)物的堿土金屬磷酸鹽基水泥組合物混合。
      [0023] 本文中進一步提供一種制備骨填充劑材料復(fù)合物的方法,所述方法包括步驟:制 備堿土金屬磷酸鹽基骨水泥粉末,將粉末與納米管和預(yù)溶解的治療藥混合以形成糊膏,并 添加囊化的細胞至糊膏以形成復(fù)合物。在某些實施方案中,通過以下步驟制備堿土金屬磷 酸鹽基骨水泥粉末:將氫氧化鈣或氫氧化鎂與包含磷酸的固化溶液混合以形成糊膏,用微 波照射糊膏以形成團塊,并且將團塊破碎成粉末。在某些實施方案中,細胞囊化于藻酸鹽珠 中。在某些實施方案中,納米管包括肽納米管。
      [0024] 本文中進一步提供一種治療骨質(zhì)疏松癥的方法,所述方法包括步驟:通過細胞分 化方法從具有骨質(zhì)疏松癥的患者采集間充質(zhì)干細胞;從間充質(zhì)干細胞制備成骨細胞;將成 骨細胞并入包含堿土金屬磷酸鹽基水泥和納米管結(jié)構(gòu)物的骨填充劑組合物中;并且向患者 遞送骨填充劑組合物以治療骨質(zhì)疏松癥。
      [0025] 本文中進一步提供一種治療多發(fā)性骨髓瘤所致骨病和癌癥本身的方法,所述方法 包括步驟:將負責破骨細胞分化和/或活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的拮抗劑或抑制骨髓瘤腫瘤進展的 治療藥摻入包含堿土金屬磷酸鹽基水泥和納米管結(jié)構(gòu)物的骨填充劑組合物的中;并且向有 需要的患者遞送骨填充劑組合物。
      [0026] 本文中進一步提供一種治療癌所致骨缺損的方法,所述方法包括注射本文所述的 組合物有需求的受試者的骨缺損中并且允許該組合物固化成硬化團塊。在某些實施方案 中,該方法還包括實施骨增量手術(shù)。
      [0027] 本文中進一步提供一種用于制備骨填充劑組合物的試劑盒,所述試劑盒包含容納 堿土金屬磷酸鹽基水泥的第一容器、容納納米管源的第二容器;和容納治療藥或細胞的第 三容器。在某些實施方案中,試劑盒在獨立容器中包含治療藥和細胞。在某些實施方案中, 試劑盒還包含藻酸鹽和多價陽離子源。在某些實施方案中,試劑盒還包含設(shè)置成注射水泥 糊膏的注射器。
      [0028] 附圖簡述
      [0029] 本專利或申請文件可以含有一張或多張以彩色完成的圖和/或一張或多張照片。 帶有彩圖和或照片的本專利或?qū)@暾埞_文件的副本將在要求和支付必要費用時由美 國專利商標局提供。
      [0030] 圖1 :制備和通過骨增量技術(shù)遞送水泥/納米管/藥物/成骨細胞復(fù)合物的示例 性圖示。
      [0031] 圖2 :通過加載藥物的并入成骨細胞的水泥組合物抑制骨吸收和恢復(fù)骨形成的示 例性圖示。
      [0032] 圖3A-3B:從注射器擠出并就操作特性加以評價的含納米管的水泥(圖3A)和單 一水泥(圖3B)的照片。這些照片顯示當并入碳納米管時,水泥糊膏的可注射性保留。
      [0033] 圖4A-4B:碳納米管的并入改善磷酸鈣水泥的機械性能。圖4A顯示納米管濃度變 動的水泥的壓縮強度(MPa)。圖4B顯示納米管濃度變動的水泥的楊氏模量。這些圖顯示 用具有Iwt%納米管的水泥實現(xiàn)了最佳機械強度。(DCPA:單獨的三斜磷鈣石磷酸鈣水泥; mCNT:多壁羧基官能化碳納米管;未處理:無羧基的多壁碳納米管)。
      [0034] 圖5A-5D:在磷酸鈣水泥(圖5A-5B)和磷酸鈣水泥/多壁碳納米管(圖5C-5D)上 的7日成骨細胞培養(yǎng)物。
      [0035] 圖6 :當加載有抗破骨細胞WP9QY[SEQIDN0:1],一種用于這種治療的潛在候選藥 物時,其中浸沒于前破骨細胞培養(yǎng)物中的水泥可以抑制破骨細胞活化。通過計數(shù)用細胞因 子TNFα刺激后的TRAP(活躍破骨細胞標志物)陽性細胞,獲得數(shù)據(jù)。
      [0036] 圖 7A-7B:由自裝配表面活性劑樣肽Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Asp-Asp[SEQID N0:2] (Glyn-Aspn成員)形成的納米管的SEM圖像。這些圖像描述納米級管狀結(jié)構(gòu)的形成。
      [0037] 圖8 :在碳納米管(MWCNT) /水泥復(fù)合材料中加載時藥物MG132的藥物釋放譜。將 MG132加入水泥中并留下以釋放至細胞培養(yǎng)基持續(xù)如所示的某個時間段。這種培養(yǎng)基用來 培養(yǎng)指示細胞,隨后進行臨界染色以顯示活細胞。當使用CPC作為藥物載體時顯示毒性突 發(fā)釋放效應(yīng),但是這種突發(fā)釋放在碳納米管存在時衰減。
      [0038] 圖9 :碳納米管存在時藥物釋放的改善。在水泥上加載后,留下MG132以釋放于細 胞培養(yǎng)基中持續(xù)如所示的某個時間段。將這種培養(yǎng)基添加至用含有NF-kB啟動子的螢光素 酶報道分子預(yù)轉(zhuǎn)染的細胞以測量細胞因子介導(dǎo)對NF-kB活化的抑制作用。結(jié)果顯示當添加 碳納米管時藥物更持久地釋放。
      [0039] 圖10 :MG132/MWCNT/CPC復(fù)合物阻斷破骨細胞分化。
      [0040] 圖 11 :當干細胞與表面活性劑樣肽Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Asp-Asp[SEQID N0:2]形成的納米管溫育1天和3天時,MTT測定法用來測量細
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