包含抗cd38抗體和來那度胺的組合物的制作方法
【專利說明】包含抗CD38抗體和來那度胺的組合物
[0001] 對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年12月7日提交的美國(guó)申請(qǐng)No. 61/734, 524, 2013年2月26日 提交的美國(guó)申請(qǐng)No. 61/769, 247,和2013年4月4日提交的美國(guó)申請(qǐng)No. 61/808, 372的權(quán) 益，通過提及將它們?nèi)客暾杖氡疚摹?br>[0003] 對(duì)經(jīng)由EFS-WEB提交的序列表的引用
[0004] 通過提及將命名為"20130404_034543_001P3_seq"的序列表的ASCII文本文件的 內(nèi)容完整收入本文，該文本文件的大小是56. 7kb，在2013年4月4日創(chuàng)建（2013年4月04 日星期四，11:12:48AM技術(shù)上修改，并且2013年7月26日星期五，12:23:47PM創(chuàng)建），并且 與本申請(qǐng)一起經(jīng)由EFS-Web電子提交。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] L發(fā)明領(lǐng)域
[0007] 本發(fā)明的領(lǐng)域涉及抗⑶38抗體、來那度胺（lenalidomide)、和癌癥治療。
[0008] 2.相關(guān)技術(shù)的描述
[0009] 多發(fā)性骨髓瘤（MM)是一種B細(xì)胞惡性。在麗中，異常漿細(xì)胞在骨髓中積累，在 那里它們干擾正常細(xì)胞的生成。目前的麗療法包括施用蛋白酶體抑制劑諸如硼替佐米 (bortezomib)、免疫調(diào)控性藥物諸如來那度胺和沙立度胺（thalidomide)、和化學(xué)療法諸如 美法侖（melphalan)和潑尼松（prednisone)。雖然這些藥劑已經(jīng)改善多發(fā)性骨髓瘤的存 活，但是不變的是，抗性變得成問題，并且患者死于其疾病。如此，多發(fā)性骨髓瘤最后仍然是 致命的，中值存活僅為約3至5年。
[0010] ⑶38在惡性漿細(xì)胞上表達(dá)。⑶38是一種具有長(zhǎng)的C端胞外域和短的N端胞質(zhì)域 的45kDII型跨膜糖蛋白。CD38蛋白是一種能催化NAD+轉(zhuǎn)化成環(huán)狀A(yù)DP-核糖（cADPR)而 且還將cADPR水解成ADP-核糖的雙功能性外酶。⑶38在許多造血惡性中是上調(diào)的，并且已 經(jīng)牽涉其中。
[0011] 如此，一些建議的麗治療包括施用抗⑶38抗體。見例如W0 2012/041800 ; deffeersetal. (2011)JImmunol186:1840-1848 ;及VanderVeeretal. (2011) Haematologica96(2) : 284-290。不幸的是，與各種藥物和化學(xué)療法一樣，不是所有的抗體 是相同的，并且不是所有針對(duì)相同抗原的抗體展現(xiàn)相同的活性。
[0012] 如此，需要用于延長(zhǎng)存活并且改善多發(fā)性骨髓瘤和更一般的血液癌癥的治療結(jié)果 的新的且有效的治療。
[0013] 附圖簡(jiǎn)述
[0014] 前述一般描述和下述詳細(xì)描述兩者僅是例示性且解釋性的，并且意圖提供如要求 保護(hù)的發(fā)明的進(jìn)一步解釋。包括附圖是為了提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且并入本說明 書并且構(gòu)成本說明書的一部分，例示本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案，并且與描述一起用來解釋本 發(fā)明的原理。
[0015] 通過參考附圖進(jìn)一步理解本發(fā)明，其中：
[0016]圖1A顯示了植入有H929細(xì)胞的異種移植物模型（H929模型）中的腫瘤生長(zhǎng)速率。
[0017] 圖1B顯示了植入有RPMI8226細(xì)胞的異種移植物模型（RPMI8226模型）中的腫瘤 生長(zhǎng)速率。
[0018] 圖2A顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19處理后RPMI8226模型 中腫瘤的腫瘤體積。
[0019] 圖2B顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19處理后RPMI8226模型 的體重。
[0020] 圖3A顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的來那度胺處理后RPMI8226模型中 腫瘤的腫瘤體積。
[0021] 圖3B顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的來那度胺處理后RPMI8226模型的 體重。
[0022] 圖4A顯示了在指定時(shí)間（頂部箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19和在指定時(shí)間（底 部箭）時(shí)用指定劑量的來那度胺處理后RPMI8226模型中腫瘤的腫瘤體積。
[0023] 圖4B顯示了在指定時(shí)間（頂部箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19和在指定時(shí)間（底 部箭）時(shí)用指定劑量的來那度胺處理后RPMI8226模型的體重。
[0024] 圖5A顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19處理后H929模型中腫 瘤的腫瘤體積。
[0025] 圖5B顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19處理后H929模型的體 重。
[0026] 圖6A顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19處理后H929模型中腫 瘤的腫瘤體積。
[0027] 圖6B顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19處理后H929模型的體 重。
[0028] 圖7A顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19處理后H929模型中腫 瘤的腫瘤體積。
[0029] 圖7B顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19處理后H929模型的體 重。
[0030] 圖8A顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的來那度胺處理后H929模型中腫瘤 的腫瘤體積。
[0031] 圖8B顯示了在指定時(shí)間（箭）時(shí)用指定劑量的來那度胺處理后H929模型的體重。 [0032] 圖9A是一幅圖，其顯示了在用來那度胺和/或hu38SB19(單抗）的指定處理后 RPMI8226模型的均值濕腫瘤重量。
[0033] 圖9B是一幅圖，其顯示了在用來那度胺和/或hu38SB19(單抗）的指定處理后 RPMI8226模型的均值濕腫瘤重量。
[0034] 圖10A顯示了在指定時(shí)間（頂部箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19和在指定時(shí)間（底 部箭）時(shí)用指定劑量的來那度胺處理后H929模型中腫瘤的腫瘤體積。
[0035] 圖10B顯示了在指定時(shí)間（頂部箭）時(shí)用指定劑量的hu38SB19和在指定時(shí)間（底 部箭）時(shí)用指定劑量的來那度胺處理后H929模型的體重。
[0036] 圖11A是一幅圖，其顯示了在用來那度胺和/或hu38SB19(單抗）的指定處理后 H929模型的均值濕腫瘤重量。
[0037] 圖11B是一幅圖，其顯示了在用來那度胺和/或hu38SB19(單抗）的指定處理后 H929模型的中值濕腫瘤重量。
[0038] 圖12是一幅圖，其顯示了多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系中⑶38的細(xì)胞表面密度。
[0039] 圖13是一幅圖，其顯示了hu38SB19作為單一藥劑（即作為單一活性成分）抑制 RPMI-8226腫瘤生長(zhǎng)。
[0040] 圖14是一幅圖，其顯示了用hu38SB19和來那度胺兩者的處理抑制RPMI-8226腫 瘤的生長(zhǎng)。
[0041] 發(fā)明概述
[0042] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療受試者中的癌癥的方法，其包括對(duì)所述受試 者施用一種或多種抗CD38抗體和一種或多種來那度胺化合物。在一些實(shí)施方案中，所述癌 癥是血液學(xué)惡性。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方案中，所述 癌癥是復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤或頑固性多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種 來那度胺化合物是來那度胺。在一些實(shí)施方案中，以有效量，優(yōu)選協(xié)同量施用所述一種或多 種抗CD38抗體。在一些實(shí)施方案中，以治療有效量施用所述一種或多種抗CD38抗體和/ 或所述一種或多種來那度胺化合物。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種抗CD38抗體中的 至少一種能夠通過凋亡、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC)、和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性 (CDC)殺死CD38+細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，所述抗體是hu38SB19。在一些實(shí)施方案中，所 述一種或多種抗CD38抗體中的至少一種包含一個(gè)或多個(gè)具有選自下組的氨基酸序列的互 補(bǔ)決定區(qū)：SEQIDN0:13，14,81，15，16，17，18，l，2,3,4,5,6,7,8,9，10，ll，12，19,20,21， 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31，32, 33, 34, 35 和 36。在一些實(shí)施方案中，所述一種或多 種抗CD38抗體中的至少一種選自下組：a)包含重鏈和輕鏈的抗體，所述重鏈包含3個(gè)具有 由SEQIDN0:13,15和SEQIDN0:14或SEQIDN0:81任一組成的氨基酸序列的序貫CDR， 所述輕鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:16,17和18組成的氨基酸序列的序貫⑶R;b)包含重 鏈和輕鏈的抗體，所述重鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:25,26和27組成的氨基酸序列的序 貫⑶R，所述輕鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:28, 29和30組成的氨基酸序列的序貫⑶R;c) 包含重鏈和輕鏈的抗體，所述重鏈包含3個(gè)具有由SEQIDNO: 1，2和3組成的氨基酸序列 的序貫⑶R，所述輕鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:4,5和6組成的氨基酸序列的序貫⑶R; d)包含重鏈和輕鏈的抗體，所述重鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:7,8和9組成的氨基酸序 列的序貫⑶R，所述輕鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:10,11和12組成的氨基酸序列的序貫 ⑶R;e)包含重鏈和輕鏈的抗體，所述重鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:19, 20和21組成的 氨基酸序列的序貫⑶R，所述輕鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:22, 23和24組成的氨基酸序 列的序貫⑶R;和f)包含重鏈和輕鏈的抗體，所述重鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:31，32和 33組成的氨基酸序列的序貫⑶R，所述輕鏈包含3個(gè)具有由SEQIDN0:34,35和36組成的 氨基酸序列的序貫CDR。在一些實(shí)施方案中，所述抗體包含具有以SEQIDN0:66所示的VH 可變區(qū)的重鏈和具有以SEQIDN0:62或SEQIDN0:64所示的\可變區(qū)的輕鏈。在一些 實(shí)施方案中，所述抗體包含具有以SEQIDN0:72所示的VH可變區(qū)的重鏈和具有以SEQID N0:68或SEQIDN0:70所示的\可變區(qū)的輕鏈。在一些實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)施用所述一種 或多種抗CD38抗體。在一些實(shí)施方案中，口服施用所述一種或多種來那度胺化合物。在一 些實(shí)施方案中，序貫施用所述一種或多種抗CD38抗體和所述一種或多種來那度胺化合物。 在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括對(duì)所述受試者施用地塞米松（dexamethasone)化 合物，優(yōu)選地塞米松。在一些實(shí)施方案中，口服施用所述地塞米松化合物。在一些實(shí)施方案 中，以低劑量施用所述地塞米松化合物。在一些實(shí)施方案中，序貫施用所述一種或多種抗 CD38抗體、所述一種或多種來那度胺化合物、和所述地塞米松化合物。在一些實(shí)施方案中， 所述方法進(jìn)一步包括對(duì)所述受試者施用抗凝血?jiǎng)Ｔ谝恍?shí)施方案中，所述抗凝血?jiǎng)┻x自 下組：阿斯匹林（aspirin)、華法林（warfarin)、和低分子量肝素。在一些實(shí)施方案中，序貫 施用所述一種或多種抗CD38抗體、所述一種或多種來那度胺化合物、和所述抗凝血?jiǎng)?br>[0043] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其包含a)至少一種抗⑶38抗體，優(yōu)選能 夠通過凋亡、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC)、和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC)殺死 CD38+細(xì)胞的抗體；和b)至少一種來那度胺化合物，優(yōu)選來那度胺；和任選的c)地塞米松 化合物，優(yōu)選地塞米松；和任選的d)抗凝血?jiǎng)?。在一些?shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，其 包含a)至少一種抗CD38抗體；和b)至少一種來那度胺化合物；和任選的i)地塞米松化合 物；和/或ii)抗凝血?jiǎng)Ｔ谝恍?shí)施方案中，所述抗體能夠通過凋亡、抗體依賴性細(xì)胞介 導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC)、和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC)殺死CD38+細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中， 所述抗體是hu38SB19。在一些實(shí)施方案中，所述來那度胺化合物是來那度胺。在一些實(shí)施 方案中，所述地塞米松化合物是地塞米松。
[0044] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及試劑盒，其包含a)第一組合物，其包含至少一種 抗⑶38抗體，優(yōu)選能夠通過凋亡、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC)、和補(bǔ)體依賴性 細(xì)胞毒性（CDC)殺死CD38+細(xì)胞的抗體；和b)第二組合物，其包含至少一種來那度胺化合 物，優(yōu)選來那度胺。在一些實(shí)施方案中，為了對(duì)受試者序貫施用而包裝所述試劑盒中的組合 物。在一些實(shí)施方案中，抗體是hu38SB19。在一些實(shí)施方案中，