體的方法還包括進(jìn)行以下過程:通過改變形成有微型結(jié)構(gòu)體的下方基體與上方基體的位置來制造微型結(jié)構(gòu)體。
[0149]圖29圖示了用包括粘性組合物排出單元代替下方基體的中空結(jié)構(gòu)體來制造微型結(jié)構(gòu)體的方法以及通過對(duì)用上述方法形成的微型結(jié)構(gòu)體進(jìn)行鍍覆過程來制造中空微型結(jié)構(gòu)體的方法的模擬圖。
[0150]圖30圖示了用針形式的下方基體形成微型結(jié)構(gòu)體而不是將粘性組合物滴加或涂覆在平整的下方基體上的方法。
[0151]圖31圖示了通過同時(shí)用離心力形成微型結(jié)構(gòu)體并經(jīng)由粘性組合物排出單元注入氣體或流體并在微針中形成空白空間來形成中空微針的過程。
【具體實(shí)施方式】
[0152]在下文中將通過實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述。實(shí)施方式將僅用于更詳細(xì)地描述本發(fā)明，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明的范圍不限于本發(fā)明的這些實(shí)施方式。
[0153]實(shí)施方式
[0154]實(shí)施方式1:使用離心力制造具有高長寬比的微型結(jié)構(gòu)體
[0155]在將羧甲基纖維素(Sigma-Aldrich, Inc.)涂覆到聚苯乙稀基體(SPL LifeScience)上后，形成了具有40重量％透明質(zhì)酸(Soliance)的粘性溶液滴。隨后，將基體安裝到離心機(jī)(Beckman coulter)上，以5g/s加速該離心機(jī)，并在900g的重力加速度下運(yùn)行3分鐘。隨后，以9g/s的速率使該離心機(jī)減速。通過離心力施加過程，制造了具有高長寬比的微型結(jié)構(gòu)體(參見圖19)，其有效長度為1，500 μ m、頂部直徑為45 μ m、底部直徑為300 μ mD
[0156]同時(shí)，并不要求使所制造的微型結(jié)構(gòu)體固化的單獨(dú)過程，固化同時(shí)出現(xiàn)在施加離心力的過程中。
[0157]因此可以實(shí)現(xiàn):通過本發(fā)明的離心力施加過程，能夠成功地制造具有高長寬比的微型結(jié)構(gòu)體。
[0158]實(shí)施方式2:使用兩個(gè)基體(內(nèi)基體和外基體)制造微型結(jié)構(gòu)體
[0159]在用分配器(MUSASHIengineering, ML-5000XII)以 0.200MPa 的壓力持續(xù) 0.220秒將40% (w/v)的29kDa透明質(zhì)酸溶液排放到鋁基體(其是下方基體)上并形成溶液滴之后，使用離心機(jī)(Hanil science industrial, Combi 514R)使溶液滴在相隔1mm兩個(gè)招基體(分別為下方基體和上方基體)之間以500g的離心力轉(zhuǎn)動(dòng)30秒，從而形成微型結(jié)構(gòu)體(參見圖20)。圖20的左圖為在下方基體(內(nèi)基體)上形成的微型結(jié)構(gòu)體，圖20的右圖為在上方基體(外基體)上形成的微型結(jié)構(gòu)體。
[0160]實(shí)施方式3:通過電子顯微鏡檢查微型結(jié)構(gòu)體的形成
[0161]用電子顯微鏡(Field Emiss1n Scanning ElectronMicroscope, JSM-7001F, JE0L Ltd.，日本)觀察通過實(shí)施方式2制造的微型結(jié)構(gòu)體。在上方基體和下方基體上都形成了微型結(jié)構(gòu)體(參見圖21)。
[0162]實(shí)施方式4:微型結(jié)構(gòu)體貼片的人體吸收評(píng)估
[0163]在將通過實(shí)施方式2制造的微型結(jié)構(gòu)體貼片施加至人體皮膚上后，4小時(shí)后檢查所述微型結(jié)構(gòu)體是否被吸收。圖22是使用實(shí)施方式2中的形成在下方基體上的微型結(jié)構(gòu)體的結(jié)果，圖23是使用實(shí)施方式2中的形成在上方基體上的微型結(jié)構(gòu)體的結(jié)果。在這兩種情況中，都確認(rèn)了微型結(jié)構(gòu)體溶解并被吸收到了人體中。
[0164]實(shí)施方式5:根據(jù)離心力變化對(duì)微型結(jié)構(gòu)體進(jìn)行長寬比變化測(cè)試
[0165]相對(duì)于用實(shí)施方式2的方法制造微型結(jié)構(gòu)體的情況，僅使用了下方基體而未使用上方基體，并在施加400g或500g的離心力之后觀察了所形成的微型結(jié)構(gòu)體的形狀。經(jīng)確認(rèn)，在施加500g的離心力時(shí)所形成的微型結(jié)構(gòu)體的長寬比高于施加400g的離心力的情況(參見圖24)，這表明可以通過調(diào)節(jié)所施加的離心力的量級(jí)來調(diào)節(jié)所形成的微型結(jié)構(gòu)體的形狀。
[0166]實(shí)施方式6:制造多層微型結(jié)構(gòu)體
[0167]對(duì)于其中使用下方基體和上方基體的實(shí)施方式2的微型結(jié)構(gòu)體的制造方法，使用了其上已經(jīng)形成有微型結(jié)構(gòu)體的上方基體(參見圖25中的上方基體)來制造微型結(jié)構(gòu)體。利用新的微型結(jié)構(gòu)體來制造多層微型結(jié)構(gòu)體，所述新的微型結(jié)構(gòu)體層疊在已經(jīng)形成在上方基體上的微型結(jié)構(gòu)體上(參見圖26)。這表明使用離心力來制造微型結(jié)構(gòu)體的方法能夠容易地用于制造多種形狀的微型結(jié)構(gòu)體或制造由多種物質(zhì)形成的微型結(jié)構(gòu)體。
[0168]實(shí)施方式7:制造多種形狀的微型結(jié)構(gòu)體
[0169]對(duì)于其中使用下方基體和上方基體的實(shí)施方式2的微型結(jié)構(gòu)體的制造方法，將其上形成有微型結(jié)構(gòu)體的下方基體與上方基體互換位置，并額外進(jìn)行實(shí)施方式2的微型結(jié)構(gòu)體的制造過程(參見圖27)。藉此過程，在一個(gè)平整的表面上制造了兩種形狀的微型結(jié)構(gòu)體(參見圖28)。這表明通過重復(fù)所述制造過程能夠在一個(gè)平整表面上制造出多種形狀的微型結(jié)構(gòu)體。
[0170]在上文中已對(duì)本發(fā)明的特定部分進(jìn)行了詳細(xì)描述。對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)顯而易見的是，該詳細(xì)描述僅是優(yōu)選的實(shí)施方式，而本發(fā)明的范圍并不限于該描述。因此，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍應(yīng)當(dāng)解讀為由所附權(quán)利要求及其等價(jià)概念限定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種制造微型結(jié)構(gòu)體的方法，所述方法包括: (a)在下方基體上準(zhǔn)備粘性組合物；和 (b)對(duì)所述粘性組合物施加離心力以誘導(dǎo)所述粘性組合物延伸，由此制造微型結(jié)構(gòu)體。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述粘性組合物包含生物相容性物質(zhì)或生物可降解性物質(zhì)。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述粘性組合物以液滴形式位于所述基體上。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述液滴改變所述粘性組合物的性質(zhì)、所述下方基體的性質(zhì)或者所述粘性組合物的性質(zhì)及所述下方基體的性質(zhì)，以調(diào)節(jié)所述液滴的形狀、尺寸或與所述下方基體的接觸區(qū)域。5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述方法調(diào)節(jié)形成所述液滴形式的粘性組合物的量或濃度，以對(duì)所述微型結(jié)構(gòu)體的形狀進(jìn)行各種調(diào)節(jié)。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，實(shí)施所述步驟(b)以使固化同時(shí)發(fā)生。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法通過調(diào)節(jié)所述離心力來調(diào)節(jié)所述微型結(jié)構(gòu)體的至少一種尺寸，所述尺寸選自由長度、直徑和長寬比組成的組。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述下方基體具有其上形成有預(yù)定圖案的曲線或凹凸部的表面。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述步驟(b)中的延伸過程在所述離心力的方向上從所述曲線或凹凸部的最高點(diǎn)形成了所述微型結(jié)構(gòu)體的頂部。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，施加所述離心力的步驟在經(jīng)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)動(dòng)加速度下實(shí)施，由此調(diào)節(jié)所述粘性組合物的延伸角度，從而制造具有變形形狀的微型結(jié)構(gòu)體。11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法能夠無視所述下方基體的平整性或均一性而制造所述微型結(jié)構(gòu)體。12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法在所述步驟(a)和(b)之間還包括步驟(ab):(ab)用具有孔的覆蓋基體覆蓋在所述下方基體上準(zhǔn)備的所述粘性組合物。13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(b)使用額外的上方基體來實(shí)施，所述上方基體位于與所述粘性組合物在空間上分離的上部，步驟(b)中的所述粘性組合物的延伸使得所述粘性組合物的一部分能夠與所述上方基體接合，由此形成了其中兩個(gè)微型結(jié)構(gòu)體在所述下方基體和所述上方基體之間彼此連接或者分別與所述下方基體和所述上方基體接合且彼此分離的微型結(jié)構(gòu)體。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述微型結(jié)構(gòu)體是由在所述下方基體和所述上方基體之間彼此連接的兩個(gè)微型結(jié)構(gòu)體形成的微型結(jié)構(gòu)體，并且所述方法是在步驟(b)后還包括下述步驟(c)的方法:(c)移動(dòng)所述下方基體和所述上方基體中的至少一個(gè)以切割由彼此連接的兩個(gè)微型結(jié)構(gòu)體形成的所述微型結(jié)構(gòu)體。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述切割通過沿一定的方向移動(dòng)所述下方基體和所述上方基體中的至少一個(gè)來進(jìn)行，藉此，在所述微型結(jié)構(gòu)體處形成了具有特定角度的尖立而O16.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述粘性組合物是親水性物質(zhì)，且所述下方基體和所述上方基體的至少一個(gè)表面具有疏水性。17.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述粘性組合物是疏水性物質(zhì)，且所述下方基體和所述上方基體的至少一個(gè)表面具有親水性。18.—種制造微型結(jié)構(gòu)體的方法，所述方法包括: (a)在中空結(jié)構(gòu)體的內(nèi)部空間上準(zhǔn)備粘性組合物，所述中空結(jié)構(gòu)體包括粘性組合物排出單元；和 (b)對(duì)所述粘性組合物施加離心力以使所述粘性組合物能夠通過所述中空結(jié)構(gòu)體的所述排出單元排出，從而誘導(dǎo)所述粘性組合物延伸，由此制造微型結(jié)構(gòu)體。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述中空結(jié)構(gòu)體是筒形中空結(jié)構(gòu)體。20.一種使用權(quán)利要求1或權(quán)利要求19所述的方法制造的微型結(jié)構(gòu)體。21.一種用于通過離心力來制造微型結(jié)構(gòu)體的設(shè)備，所述設(shè)備包括: (a)與離心機(jī)的轉(zhuǎn)軸連接的轉(zhuǎn)動(dòng)臂；和 (b)與所述轉(zhuǎn)動(dòng)臂連接并被配置為容放粘性組合物的下方基體。22.如權(quán)利要求21所述的設(shè)備，所述設(shè)備還包括離心機(jī)的轉(zhuǎn)軸。23.如權(quán)利要求22所述的設(shè)備，所述設(shè)備還包括發(fā)動(dòng)機(jī)，所述發(fā)動(dòng)機(jī)被配置為向所述離心機(jī)的轉(zhuǎn)軸提供轉(zhuǎn)動(dòng)力。24.—種制造中空微型結(jié)構(gòu)體的方法，所述方法包括: (a)將金屬沉積在根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求19所述的方法制造的微型結(jié)構(gòu)體上； (b)對(duì)經(jīng)金屬沉積的微型結(jié)構(gòu)體進(jìn)行金屬鍍覆；和 (c)除去所述微型結(jié)構(gòu)體以獲得中空微型結(jié)構(gòu)體。25.—種制造藥物密封型微型結(jié)構(gòu)體的方法，所述方法包括: (a)在中空結(jié)構(gòu)體的內(nèi)部空間上準(zhǔn)備粘性組合物，所述中空結(jié)構(gòu)體包括粘性組合物排出單元； (b)對(duì)所述粘性組合物施加離心力以使所述粘性組合物能夠通過所述中空結(jié)構(gòu)體的排出單元排出，從而誘導(dǎo)所述粘性組合物延伸，由此制造微型結(jié)構(gòu)體；和 (C)在步驟(b)中正在施加離心力的同時(shí)，或在離心力施加完成之后，通過所述排出單元將藥物注入所述微型結(jié)構(gòu)體中。26.—種制造中空微型結(jié)構(gòu)體的方法，所述方法包括: (a)在中空結(jié)構(gòu)體的內(nèi)部空間上準(zhǔn)備粘性組合物，所述中空結(jié)構(gòu)體包括粘性組合物排出單元； (b)對(duì)所述粘性組合物施加離心力以使所述粘性組合物能夠通過所述中空結(jié)構(gòu)體的排出單元排出，從而誘導(dǎo)所述粘性組合物延伸，由此制造微型結(jié)構(gòu)體；和 (C)在步驟(b)中正在施加離心力的同時(shí)，或在離心力施加完成之后，通過所述排出單元將氣體或流體注入所述微型結(jié)構(gòu)體中，由此形成空白空間。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制造微型結(jié)構(gòu)體的方法，所述方法包括以下步驟：(a)在下方基體上準(zhǔn)備粘性組合物；和(b)對(duì)所述粘性組合物施加離心力以誘導(dǎo)所述粘性組合物延伸，由此制造微型結(jié)構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明，(i)提供具有微米單位直徑以及足夠的有效長度和硬度的微型結(jié)構(gòu)體；(ii)避免可能破壞藥物或美容成分的活化的任何過程，例如高溫處理、有機(jī)溶劑處理等；(iii)減少因接觸和分離而引起的損失；(iv)克服所制造的微型結(jié)構(gòu)體的長寬比局限；(v)克服因平整度而造成的收率局限；和(vi)可以制造各種形狀的微型結(jié)構(gòu)體。
【IPC分類】A61M37/00, A61K9/48
【公開號(hào)】CN105263561
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480025446
【發(fā)明人】丁炯一, 梁輝錫, 金洙镕
【申請(qǐng)人】延世大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán)
【公開日】2016年1月20日
【申請(qǐng)日】2014年5月2日
【公告號(hào)】EP2995342A1, US20160067469, WO2014182022A1