一種注射劑溶劑、其制備方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于注射液藥品的技術(shù)領(lǐng)域，具體的是一種注射劑溶劑、其制備方法與用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 注射劑一般包括主藥、溶劑和附加劑成份，溶劑可以很好地將藥劑成份溶解，滲 透壓調(diào)節(jié)劑除了起到維持人體細胞滲透壓的作用，還可以為人體提供能量。現(xiàn)有技術(shù)中大 多采用生理鹽水、葡萄糖等作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。生理鹽水是指生理學(xué)或臨床上常用的滲透 壓與動物或人體血漿相等的氯化鈉溶液，作為注射劑使用時一般都需要滅菌，得到無菌的 生理鹽水，其作用是維持平衡的人體細胞滲透壓；葡萄糖，除了可以調(diào)節(jié)滲透壓之外，通過 靜脈注射直接進入血液循環(huán)，在體內(nèi)完全氧化生成CO 2和水，經(jīng)肺和腎排出體外，同時產(chǎn)生 能量。一般需要輸液的病患身體狀態(tài)較差，葡萄糖注射液可以給病患提供能量，改善病患 身體狀態(tài)；甘油、丙二醇屬于非水性溶劑，主要用于溶解一些不易被水性溶劑溶解的藥劑成 份，例如地高辛、利眠寧、安定等藥劑，采用甘油、丙二醇等溶解上述藥物，可以增強藥物的 溶解度及穩(wěn)定性；為了防止防止主藥的氧化產(chǎn)生的不穩(wěn)定現(xiàn)象，有時需要加入焦硫酸鈉、亞 硫酸鈉等抗氧化劑。也有將高純度的惰性氣體隊或CO 2通入供配液的注射用水或已配好的 藥液中，使之飽和以驅(qū)盡溶解的氧氣，并在藥液灌入安瓿后立即通入隊或CO 2，以置換藥液 面上空間的氧氣，然后再封口。
[0003] 綜上所述的一些現(xiàn)有技術(shù)的溶劑，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中的溶劑和附加劑成分復(fù)雜，并 且僅能起到平衡滲透壓、補充能量和抗氧化等輔助作用，并不能實質(zhì)地協(xié)同藥劑成份以實 現(xiàn)更高效的治療作用，并且減少藥物的毒副作用。目前注射液行業(yè)領(lǐng)域中還沒有出現(xiàn)一種 既能起到輔助作用又能實質(zhì)地協(xié)同藥劑實現(xiàn)高效治療作用，并減少藥物毒副作用的注射溶 劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中以上所述的技術(shù)缺陷，本發(fā)明提供了一種注射劑溶劑、其制備 方法及其用途，實現(xiàn)豐富注射劑領(lǐng)域中溶劑的種類，使注射劑溶劑的作用不僅起到平衡滲 透壓等輔助作用，而同時又能防止注射劑中由于主藥的氧化產(chǎn)生的不穩(wěn)定現(xiàn)象，實質(zhì)地協(xié) 同藥物起到最佳療效作用，并達到減少藥物的毒副作用的目的，并且成分單一。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為，本發(fā)明的一種注射劑溶劑，包括氫 氣、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑。在注射劑溶劑中通入氫氣，氫氣是世界上已知的密度最小的 氣體。在(TC時，一個標準大氣壓下，氫氣的密度為0.0899g/L。氫氣很難溶于水。過去認為 氫氣長期以來生物學(xué)家誤認為它是生理上的惰性氣體，不能與生物體內(nèi)的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)將氫氣通入注射劑溶劑中，不僅不會破壞注射劑溶劑的原本輔助作用，對于缺 血性再灌注損傷、糖尿病、動脈硬化、肝硬化、老年癡呆、腫瘤、炎癥等還可以起到協(xié)同藥物 起到良好的治療效果。此外，氫氣無毒無害，具有良好的還原性，不僅能置換溶劑中存留的 氧氣，還能利用自身的強還原性，防止注射劑中由于主藥的氧化產(chǎn)生的不穩(wěn)定現(xiàn)象，并能 有效清除藥物代謝產(chǎn)生的過量自由基，從而避免藥物對肝臟的損傷程度。目前至少有1000 多種藥物可引起藥物性肝損傷，其中有中樞神經(jīng)用藥、化療藥、抗結(jié)核藥、對氨基水楊酸鈉、 抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癌藥、睪丸酮類口服避孕藥、降血糖藥、抗甲狀腺藥、降脂藥等。藥物 經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽（GSH)結(jié)臺而解毒， 并不產(chǎn)生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物 大量生成，造成肝細胞膜的損害、鈣一 ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、細胞壞死。
[0006] 本發(fā)明設(shè)計一種含氫注射溶劑可以是下述之一：大輸液、注射劑、或用于沖洗的溶 液。
[0007] 優(yōu)選的，氫氣在注射劑溶劑中的質(zhì)量濃度為0. 05~2ppm。該濃度為氫氣在注射劑 溶劑的飽和濃度，并且該濃度也是即可以實現(xiàn)起到協(xié)同藥物提高治療療效的作用、防止注 射劑中由于主藥的氧化產(chǎn)生的不穩(wěn)定現(xiàn)象，減少藥物的毒副作用的最低用量。
[0008] 優(yōu)選的，滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、木糖醇中的一種 或一種以上，上述調(diào)節(jié)劑與注射用水的混合，可以與氫氣很好地混合。
[0009] 優(yōu)選的，氯化鈉在注射劑溶劑中的質(zhì)量百分比為0. 6%~0. 9%。
[0010] 優(yōu)選的，葡萄糖在注射劑溶劑中的質(zhì)量百分比為5%~10%。
[0011] 優(yōu)選的，山梨醇在注射劑溶劑中的質(zhì)量百分比為5%~10%。
[0012] 優(yōu)選的，果糖在注射劑溶劑中的質(zhì)量百分比為5%~10%。
[0013] 優(yōu)選的，甘露醇在注射劑溶劑中的質(zhì)量百分比為5%~10%。
[0014] 優(yōu)選的，木糖醇在注射劑溶劑中的質(zhì)量百分比為5%~10%。
[0015] 上述優(yōu)選的滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量符合《中國藥典》2010年版二部附錄IB項下規(guī) 定。正常人體血液的滲透壓為285-315mmol/kg。靜脈滴注注射劑滲透壓為260-330mmol/ kg ;靜脈注射為 260_500mmol/kg ;肌內(nèi)注射為 140_830mmol/kg。
[0016] 本發(fā)明還公開了制備上述注射劑溶劑的方法，包括如下步驟，（1)在注射用水、滲 透壓調(diào)節(jié)劑的混合液中加入活性炭后，將上述混合液煮沸、過濾、冷卻；
[0017] (2)向上述處理后的混合液中通入氫氣，然后用微孔濾膜過濾，過濾后將得到的注 射劑溶劑玻璃瓶灌封、滅菌處理，燈檢合格后包裝。
[0018] 優(yōu)選的，步驟（1)中活性炭的質(zhì)量濃度為0. 1~0. 3g/ml。加入活性炭的目的是脫 色、除去熱源和吸附雜質(zhì)。
[0019] 進一步的，步驟（1)中將混合液煮沸后，采用注射用水補足，經(jīng)過濾后將濾液冷卻 至 4°C~25°C。
[0020] 進一步的，步驟（2)中先將步驟⑴的混合液置入密閉容器中，然后向密閉容器中 通入氫氣，經(jīng)氣/液混合法是注射液中的氫氣達到飽和濃度，然后再用0. 22 μ m的微孔納濾 膜過濾，灌裝于玻璃瓶內(nèi)，封口后，在115°C條件下加壓滅菌30min。
[0021] 本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)了添加進氫氣的注射劑溶劑還可以用作藥物的用途，例如，將該注 射劑溶劑作為保護缺血再灌注損傷藥物、作為預(yù)防視網(wǎng)膜病變藥物、作為治療氧化性損傷 藥物、防治腫瘤藥物、作為防護腸粘膜屏障藥物、作為防治老年癡呆癥藥物、作為防治血栓 癥藥物的應(yīng)用。
[0022] 上述缺血再灌注損傷包括心肌缺血再灌注損傷、腦缺血再灌注損傷、腎臟缺血再 灌注損傷。
[0023] 上述腫瘤包括大腸腫瘤或胃腫瘤。
[0024] 綜上，本發(fā)明的有益效果是，將氫氣、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑混合制得注射劑溶 劑，豐富了注射劑溶劑的品種，解決了注射劑溶劑作用單一的問題，不僅能夠起到平衡滲透 壓輔助作用，還能起到協(xié)同藥物提高治療療效、防止注射劑中由于主藥的氧化產(chǎn)生的不穩(wěn) 定現(xiàn)象，并且還具有減少藥物的毒副作用，開拓了未來注射劑溶劑發(fā)展的方向。
【具體實施方式】
[0025] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做出進一步的描述。
[0026] 實施例一：本發(fā)明公開的一種注射劑溶劑，其成分包括氫氣、注射用水、滲透壓調(diào) 節(jié)劑，三者可以任意比例混合，得到的注射劑溶劑與藥劑成份混合，得到注射液，可以給患 者靜脈注射。
[0027] 本發(fā)明得到的注射劑，按照中國藥典2000版二部附錄IB進行檢查，結(jié)果符合注射 劑項下的各項規(guī)定；按照中國藥典2000年版二部附錄H進行檢查，pH值為5. 5-7. 0,符合注 射規(guī)定；按照中國藥典2000年版二部附錄C進行檢查，不溶性微粒及異常毒性符合靜脈注 射法給藥的規(guī)定。按照中國藥典2000年版二部附錄XI DJI進行熱原檢查，按照中國藥典 2000年版二部附錄IX B澄清度檢查，結(jié)果均合格。
[0028] 本發(fā)明開發(fā)出的這種注射劑溶劑，不僅可以起到維持滲透壓平衡的作用，可以協(xié) 同藥劑成份發(fā)揮更好的療效，例如，采用卡鉑聯(lián)合氫注射液腹腔化療對大鼠胃腫瘤細胞凋 亡的影響，用以說明本發(fā)明注射劑的協(xié)同作用，具體內(nèi)容如下：選取Wistar大鼠30只，隨 機分為對照組（生理鹽水組）、卡鉑組及氫注射液（0. 6ppm氫生理鹽水）+卡鉑組，每組10 只，用Walker-256腫瘤細胞造模。造模成功后1周分別給予生理鹽水、卡鉑及卡鉑+氫腹 腔注射，每日1次，連用5d。于化療結(jié)束后第7天以頸椎脫位法每組各處死10只，剝離原 位腫瘤，測量腫瘤的最大徑和最小徑，計算腫瘤體積抑制率；將剝離的原位腫瘤以10%中 性甲醛固定后24h內(nèi)予以常規(guī)石蠟包埋后切片，TUNEL法檢測細胞凋亡，頂S細胞圖像分析 系統(tǒng)自動測量凋亡細胞面積及光密度。結(jié)果腹腔化療結(jié)束后1周，給藥組腫瘤體積明顯縮 小，卡鉑+氫注射液腫瘤體積較卡鉑組小；給藥組凋亡面積、凋亡強度均增大，卡鉑+氫注 射液組腫瘤凋亡面積、凋亡強度較卡鉑組明顯增大。結(jié)論：卡鉑腹腔化療時聯(lián)合應(yīng)用氫注射 液可以增強卡鉑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用以及增加凋亡強度。