巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應(yīng)用
【專利說明】巴柳氮制劑及其生產(chǎn)和應(yīng)用
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?01210036319. 0、申請日為2006年8月24日的發(fā)明專利申請 的分案申請。
【背景技術(shù)】
[0002] 巴柳氮是一種非留族、消炎的氨基水楊酸酯衍生物，其用于治療胃腸疾病，例如活 性潰瘍結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和克羅恩氏病。可以參見例如W095/18622、US6197341和US6326364， 其通過引用，全部引入本文中。
[0003] 巴柳氮的一個缺陷在于相對大的劑量，這使得其難以在單一劑量中給藥。巴柳氮 還是深色的，由于其會污染口腔，因此以溶液形式給藥存在缺陷。為了順從的原因，將要被 病人每天吞咽的大量膠囊必須盡可能地小。
[0004] 目前，巴柳氮被每天給藥3次，每次3顆膠囊。因此，患者順從性是一個問題。在 現(xiàn)有技術(shù)中需要更方便地將巴柳氮給藥，需要減少每天給藥的次數(shù)。因此，在現(xiàn)有技術(shù)中還 需要新的制備巴柳氮的方法，以適應(yīng)更方便的劑量時間表。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本申請中所述的是能適應(yīng)目前工業(yè)需要的巴柳氮的新制備方法和給藥時間表，其 用于更方便的給藥，還能減少處理患者所需巴柳氮的量。
[0007] 根據(jù)一個方面，本申請示出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天 約6g巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。
[0008] 根據(jù)一個方面，不出的是一種用于治療胃腸疾病的藥物制劑，其包括每天約6. 6g 巴柳氮或其藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量。
[0009] 在一個實施方式中，所述的兩個每日劑量每個包括約3. 3g。
[0010] 在另一個實施方式中，所述的胃腸疾病是胃腸細菌感染、細菌過度繁殖、直腸炎或 結(jié)腸癌中的一種或多種。
[0011] 根據(jù)另一個實施方式，所述的藥物制劑為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、 膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
[0012] 根據(jù)一個實施方式，本申請示出的藥物制劑可以進一步包括賦形劑（例如羥丙甲 纖維素、硬脂酸鎂和Opadry II黃）。在相關(guān)的實施方式中，制劑包含占制劑總重量的約 1~約5%的羥丙甲纖維素。在另一個相關(guān)實施方式中，制劑包括占制劑總重量約0. 5%~ 2. 5 %的硬脂酸鎂。
[0013] 根據(jù)一個實施方式，本申請示出的藥物制劑可以進一步包括二氧化鈦、聚葡萄糖、 甘油三乙酸酯、聚乙二醇（macrogol)、D&C黃#10鋁色淀或F D&C黃#6鋁色淀。
[0014] 根據(jù)另一個實施方式，本申請示出的藥物制劑可以進一步包括涂料溶液。在一個 相關(guān)實施方式中，涂料溶液包括羥丙甲纖維素和羥丙纖維素。
[0015] -種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包含相當于每天約6g巴柳氮的兩 個每日劑量。
[0016] 根據(jù)另一方面，本申請示出的是一種含有治療胃腸疾病的藥物制劑的包裝，其包 含約3. 3g每一種巴柳氮的兩個每日劑量。在一個相關(guān)實施方式中，該包裝可以進一步含有 用于治療一種或多種胃腸疾病的說明書。
[0017] 根據(jù)一個實施方式，所述劑量為可注射液體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿 或經(jīng)皮膚貼的形式。
[0018] 根據(jù)一個方面，本申請還示出的是治療胃腸疾病的方法，其包括以兩個每日劑量 每天向需要治療胃腸疾病的患者給藥約6g~約6. 7g的巴柳氮。
[0019] 在一個實施方式中，所述兩個每日劑量每個為約3. 3g。在一個相關(guān)實施方式中， 所述的三個片劑每個包括約IlOOmg巴柳氮。在一個相關(guān)實施方式中，所述劑量是可注射液 體、氣溶膠、乳膏、凝膠、片劑、膠囊、糖漿或經(jīng)皮膚貼的形式。
[0020] 根據(jù)一個方面，所述治療方法可以進一步包括鑒定需要治療一種或多種胃腸疾病 或直腸炎的患者。
[0021] 根據(jù)另一個方面，本申請示出的是制備膠囊的方法，包括：
[0022] 將巴柳氮二鈉和一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；
[0023] 篩分顆粒；
[0024] 將顆粒混合約20分鐘以形成粉末混合物；和
[0025] 將粉末混合物裝入膠囊。
[0026] 在一個實施方式中，將一種或多種賦形劑與巴柳氮混合并且所述賦形劑可以包含 膠體二氧化硅或硬脂酸鎂中的一種或多種。在一個相關(guān)實施方式中，所述賦形劑占顆粒重 量的約2~約3%。在另一個實施方式中，所述篩分采用12目篩網(wǎng)。在另一個相關(guān)實施方 式中，所述混合采用雙錐體混合機進行。
[0027] 根據(jù)一個實施方式，制備方法進一步包括將裝入膠囊的粉末混合物拋光。
[0028] 在一個實施方式中，將約700mg~約1200mg的粉末混合物裝入膠囊。在另一個實 施方式中，每一個膠囊含有772mg最終混合物。
[0029] 根據(jù)另一個方面，本申請還示出的是用于溶解測試巴柳氮膠囊的方法，包括：
[0030] 在溶解介質(zhì)中攪拌巴柳氮膠囊；
[0031] 過濾溶液以形成濾液；
[0032] 采用濾液樣品；和
[0033] 稀釋濾液。
[0034] 在一個實施方式中，溶解介質(zhì)包括50mM pH約為6. 8的磷酸鹽緩沖液。在一個相關(guān) 實施方式中，稀釋濾液包括將2mL稀釋在約98mL溶解介質(zhì)中。在另一個相關(guān)實施方式中， 攪拌在50rpm下進行。
[0035] 根據(jù)另一個實施方式中，所述方法可以進一步包括分析稀釋的濾液。
[0036] 根據(jù)一個實施方式，本申請?zhí)峁┑氖峭ㄟ^下列方法制備的巴柳氮藥物制劑，所述 方法包括將巴柳氮二鈉進料粉末與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分 鐘以形成粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠囊，其中將每天約6g的巴柳氮或其藥學(xué)上 可接受的前藥、鹽、溶劑化物或包合物的兩個每日劑量給藥。
[0037] 根據(jù)一個實施方式，本申請?zhí)峁┑氖峭ㄟ^下列方法制備的巴柳氮藥物制劑所述 方法包括將巴柳氮二鈉與一種或多種賦形劑造粒以形成顆粒；混合顆粒約20分鐘以形成 粉末混合物；以及將粉末混合物裝入膠囊，其中所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約 675 μ m〇
[0038] 在一個實施方式中，所述方法進一步包括在混合前篩分顆粒。
[0039] 在另一個實施方式中，所述進料粉末的平均粒徑為約8~約30 μ m。
[0040] 在一個實施方式中，所述粉末混合物的平均粒徑為約300~約675 μ m。
[0041] 在另一個實施方式中，所述粉末混合物的比表面積為約3500~約8500cm2/ml。
[0042] 在一個實施方式中，所述粉末混合物的硬度（保持力）為約85~約9(K60目）。
[0043] 在另一個實施方式中，所述粉末混合物的松體積密度（LBD)為約0. 67~約0. 69g/ CCo
[0044] 在一個實施方式中，巴柳氮二鈉進料粉末的20K壓縮力為約L 28~約I. 47g/cc。
[0045] 在另一個實施方式中，巴柳氮二鈉進料粉末的松體積密度（LBD)為約0. 57~約 0·63g/cc。
[0046] 在一個實施方式中，巴柳氮二鈉進料粉末的濕度為約0. 10%~約0. 15%。
[0047] 在以下描述本發(fā)明的另一個實施方式。
【附圖說明】
[0048] 圖1描述了制備巴柳氮膠囊的方法流程圖。
[0049] 圖2描述了第一批藥物物質(zhì)（進料材料）的粒度分布。
[0050] 圖3描述了第二批藥物物質(zhì)（進料材料）的粒度分布。
[0051] 圖4描述了第三批藥物物質(zhì)（進料材料）的粒度分布。
[0052] 圖5描述了第四批藥物物質(zhì)（進料材料）的粒度分布。
[0053] 圖6描述了四批藥物物質(zhì)（進料材料）粒度分布的對比。
[0054] 圖7描述了三批藥物物質(zhì)（進料材料）粒度分布的對比。
[0055] 圖8描述了使用圖7中描述的三批藥物物質(zhì)（進料材料）的三批藥物制品的最終 混合物的粒度分布對比。
[0056] 發(fā)明詳述
[0057] 本申請中公開的巴柳氮和制劑的劑量方案提供無法預(yù)料的效果，這些效果對患者 具有極大的重要性。含有較少巴柳氮的新劑量制劑比已知的制劑更安全，但本發(fā)明的劑量 方案獲得的癥狀緩解，尤其是腹部疼痛、浮腫和痙攣的減輕與每天給藥三次的劑量方案基 本相同，并且其中活性基本水平更高。如通過不利事件發(fā)生所測定的，本發(fā)明提供了更方便 的制劑，降低了患者順從的明顯壁皇。與更頻繁、更多藥量給藥相比，本發(fā)明劑量方案的另 一個優(yōu)點是其提供了更高的安全邊界，這是由于其較低的藥量。新的劑量制劑使得有必要 重新制定包裝巴柳氮的方法，因此本申請示出的是新的制備巴柳氮膠囊和片劑的方法。
[0058] 新的制備巴柳氮產(chǎn)品方法的優(yōu)點是由于其能使用來自具有不同粒度的一種以上 的產(chǎn)品（例如API)的粉末混合物，并且混合而意外地具有相似的溶解曲線。
[0059] 巴柳氮是一種前藥，其會在結(jié)腸中被酶切割而產(chǎn)生馬沙拉嗪（mesalamine) (5-氨 基水楊酸）_ 一種消炎藥。巴柳氮二鈉的化學(xué)名是（E)-5-[[-4-[[(2-羧基乙基）氨基]羰 基]苯基]偶氮]-2-羥基苯甲酸二鈉鹽二水合物。其結(jié)構(gòu)式是C 17H13N3O6Na2 ·2Η20,分子量 為 437. 32。
[0060] 巴柳氮二鈉是穩(wěn)定的、無味的、橙色到黃色的微晶粉末。其在水中自由地溶解并且 是等滲的鹽，在甲醇和乙醇中少量溶解，在所有其它的有機溶劑中基本上不溶。
[0061] 巴柳氮二鈉被完整地輸送至結(jié)腸，在此，其被細菌偶氮還原而釋放出等摩爾量分 子治療活性部分的馬沙拉嗪以及4-氨基苯甲?；?β -丙氨酸。對于活性疾病的治療，目 前的推薦劑量為6. 75g/天，從而向結(jié)腸提供2. 4g游離的5-氨基水楊酸。本申請示出的制 劑有利之處在于可以向患者提供較少的巴柳氮。一旦給藥，在巴柳氮二鈉分解時，能釋放出 4-氨基苯甲?；?β-丙氨酸。載體僅會被最少量地吸收且是非常惰性的。5-氨基水楊酸 的活性機理是未知的，但顯示出局部性的，而不是系統(tǒng)性的。伴隨著慢性炎癥腸疾病，花生 四烯酸代謝物的粘膜產(chǎn)物通過環(huán)加氧酶途徑，即前列腺素類化合物，以及通過脂加氧酶途 徑，即白三烯和二十碳四烯酸，會在患者內(nèi)增加，5-氨基水楊酸可以通過在結(jié)腸中阻斷花生 四烯酸代謝物的產(chǎn)生而減輕炎癥。
[0062] 到達結(jié)腸后，細菌偶氮還原酶將化合物切割，從而釋放出分子治療活性部分的 5_氨基水楊酸以及4-氨基苯甲?；?β -丙氨酸。
[0063] 如本申請中使用的，"治療、防止或緩解胃腸疾病"是指本申請中描述的治療劑，例 如巴柳氮的預(yù)防用途，和其預(yù)防用途，在診斷胃腸疾病后的用途。
[0064] 術(shù)語"患者"包括能患有胃腸疾病或其它能從本發(fā)明組合物的給藥中獲利的生物 體，例如人類和非人類動物。優(yōu)選的人類動物包括患有或傾向于患有胃腸疾病或如本申請 所述相關(guān)狀態(tài)的人類患者。本發(fā)明的術(shù)語"非人類