6off 6) 化合物 Al，0· 6 mg/kg bid 2on/5off p. 〇· + 紫杉醇，24. 0 mg/kg i. v. od lon/6off〇
[0121] 在該研究中，與紫杉醇單一療法相比，在MiaPaCa2胰腺腫瘤模型中通過(guò)以其MTD 給藥的紫杉醇（24 mg/kg od 1天on/ 6天off)與次優(yōu)劑量的Mps-I抑制劑化合物Al (0.6 mg/kg bid 2天on/ 5天off)的組合可表明腫瘤生長(zhǎng)抑制的顯著改善。在100 mm2時(shí)組合 治療相對(duì)于紫杉醇單一療法的腫瘤生長(zhǎng)延遲CTCD)為約21天。
[0122] 沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的體重減輕。在2個(gè)組合治療組中觀察到急性毒性（tox 2/8，tox 1/8)〇
[0123] 與單獨(dú)的紫杉醇治療相比，在紫杉醇和化合物Al的組合治療中未能檢測(cè)到紫杉 醇血衆(zhòng)濃度的差異。
[0124] 總之，在紫杉烷半敏感的胰腺腫瘤模型MiaPaCa2中，與紫杉醇單一療法相比，通 過(guò)以MTD的紫杉醇與低劑量的化合物Al的組合（良好耐受）可表明腫瘤生長(zhǎng)抑制的顯著 改善。
[0125] 在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型U87 MG中Mps-I激酶抑制劑與長(zhǎng)春新堿的組合 在裸鼠中異種移植的人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型U87 MG中調(diào)查化合物Al單獨(dú)或與長(zhǎng)春新堿 組合的劑量依賴性腫瘤抑制效果。
[0126] 該研究被設(shè)計(jì)用于確定該膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型對(duì)用研究性化合物Al和長(zhǎng)春新堿 (均單獨(dú)以固定的劑量）以及長(zhǎng)春新堿與兩種不同劑量但均低于單一療法方案中所用化合 物Al的劑量的化合物Al的組合的反應(yīng)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的大小用作反應(yīng)的讀出參數(shù)。
[0127] 細(xì)胞培養(yǎng)物衍生的人異種移植物U87 MG通過(guò)將腫瘤細(xì)胞移植到小鼠腦的左半球 中開始。以三個(gè)周期第3天至第19天進(jìn)行治療。在第24天處死小鼠，分離腦并沖擊凍結(jié) (shock frozen)于2甲基-丁燒中。腫瘤大小確定為染色后來(lái)自凍結(jié)大小（cryo-slizes) 的腫瘤生長(zhǎng)抑制的量度。
[0128] 所有藥物治療均耐受而無(wú)顯著的體重減輕。僅A和B組的小鼠在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)具有 由腫瘤引起的可見的體重減輕。來(lái)自包括對(duì)照組在內(nèi)的幾個(gè)組的幾只小鼠具有嚴(yán)重的腹 瀉，表明胃腸毒性，在一些情況下具有致死結(jié)果，表明對(duì)媒介物不耐受。在致死情況下，腫瘤 的分離是復(fù)雜的或不可能的。當(dāng)小鼠的一般狀況在一夜之間變得不可預(yù)測(cè)的惡化時(shí)，腫瘤 模型在實(shí)驗(yàn)期間但大多數(shù)在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)引起幾個(gè)猝死。
[0129] 16只小鼠中腦腫瘤不僅在腦顱內(nèi)部生長(zhǎng)而且在顱外生長(zhǎng)。測(cè)量?jī)煞N面積并合計(jì)用 于分析。結(jié)果概括于表4中。
[0130] 化合物Al作為單一藥物在該方案中和以2. 5 mg/kg的劑量用于治療U87 MG膠質(zhì) 瘤生長(zhǎng)沒(méi)有抑制效果。僅用長(zhǎng)春新堿單獨(dú)或與化合物Al組合治療的小鼠顯示介于38. 6%(C 組；長(zhǎng)春新堿單獨(dú)）和64. 0%(D組，高劑量化合物Al和長(zhǎng)春新堿的組合）之間的腫瘤生長(zhǎng) 的抑制。基于大腦內(nèi)腫瘤面積的大小，D組中腫瘤生長(zhǎng)的抑制顯著不同于對(duì)照組（p〈0. 05)。 如果將腦內(nèi)和腦外腫瘤面積一起與其他組相比，結(jié)果是更好的。該抑制顯著不同于對(duì)照組 (p〈0. 05)以及B和C組，p〈0. 01 (來(lái)自表4的數(shù)據(jù)）。
[0131] 總之，在人U87-MG小鼠異種移植物中化合物Al與長(zhǎng)春新堿的組合導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng) 的顯著抑制，其好于單一藥物治療。該治療伴有嚴(yán)重的胃腸毒性，其最可能由對(duì)媒介物不耐 受所引起。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合產(chǎn)品，其包含： 通式⑴的化合物A :其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)； R2表不其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)； R3表示選自以下的基團(tuán)：甲基-、HO-CH 2_、H2N-CH2-、-NH2;R4表示選自以下的基團(tuán)：甲氧基-、F3C-CH2-0_; R5表示選自以下的基團(tuán)： H3C-S (0) 2_、H2N-C (0) -、（CH3) 2N-C (0)-、或其水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物； 和 一種或多種有絲分裂抑制劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中所述有絲分裂抑制劑為長(zhǎng)春花生物堿，包括長(zhǎng)春 堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、desoxyvincaminol、vincaminol、長(zhǎng)春布寧、長(zhǎng)春蔓晶、 長(zhǎng)春內(nèi)日定和長(zhǎng)春布寧。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中所述有絲分裂抑制劑為紫杉烷類，包括多西他賽、 紫杉醇及其類似物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合產(chǎn)品，其中所述有絲分裂抑制劑選自多西他賽和紫杉醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中 R3表示甲基-基團(tuán)， R4表示甲氧基-基團(tuán)；和 R5表示 ο、、十〇基團(tuán)； CH.：i 其中*指示所述基團(tuán)與分子其余部分的連接點(diǎn)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中化合物A選自： (2功-2-(4-氟苯基）-ΛΗ4_ (2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?；┍交鵠氨基}[1，2, 4]三 唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2功-ΛΗ4_(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺?；┍交鵠氨基}[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-基）苯基]-2- (4-氟苯基）丙酰胺、 (2功_2_ (4-氣苯基）[4- (2- {[4-(甲橫?；2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯基]氨 基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 4_ {[6-(4-{[ (2功-2-(4-氟苯基）丙?；鵠氨基}苯基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡 啶_2_基]氨基} _3_甲氧基(2, 2, 2-二氣乙基）苯甲酰胺、 4_ {[6-(4-{[ (2功-2-(4-氟苯基）丙?；鵠氨基}苯基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺、 4-{[6-(4-{[ (2功-2-(4-氟苯基）丙酰基]氨基}苯基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡 啶_2_基]氨基} -3- (2, 2, 2-二氟乙氧基）苯甲酰胺、 (2功-y\M4-[2-({4-[(3-氟氮雜環(huán)丁燒-1-基）羰基]-2-甲氧基苯基}氨基）[1，2, 4] 三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）丙酰胺、 (2功-ΛΗ4- (2- {[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基）-2-甲氧基苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并 [1，5-a]吡啶-6-基）苯基]-2-(4-氟苯基）丙酰胺、 (2功-2- (4-氟苯基）-ΛΗ4- (2- {[2-甲氧基-4- (2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基）苯基]氨 基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a7啦啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (-)-2- (4-氟苯基）-3-羥基-ΛΗ4- (2- {[4-(甲磺?；?2- (2, 2, 2-三氟乙氧基）苯 基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2功-2-氨基-2-(4-氟苯基）-ΛΗ4_ (2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基）苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺、 4_ {[6-(4-{[ (2R)-2-(4-氟苯基）丙?；鵠氨基}苯基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]氨基}_3_甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺、 (2R)-2-(4-氟苯基）-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基）苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2R) -N- {4-[2- ({4-[ (3-氣氮雜環(huán)丁燒-1-基）幾基]_2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯基} 氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）丙酰胺、 (2R) -2- (4-氟苯基）-N- {4- [2- ({4- [ (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基）羰基]-2- (2, 2, 2-三 氟乙氧基）苯基}氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺、 (2R) _2_ (4-氣苯基）-N_[4- (2- {[4- ( R比略燒-1-基幾基）_2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯 基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2S)-2-(4-氟苯基）-3-羥基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?；┍交鵠氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]丙酰胺、 (2S) -N- {4-[2- ({4-[ (3-氣氮雜環(huán)丁燒-1-基）幾基]_2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯基} 氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）-3-羥基丙酰胺、 (2R) _2_氨基_2_ (4-氣苯基）-N- [4- (2- {[4-(甲橫?；2_ (2, 2, 2-二氣乙氧基）苯 基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺、 (2R) -2-氨基-2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[2-甲氧基-4- (2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基） 苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺、 (2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基）羰基]-2-甲氧基苯基}氨 基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）乙酰胺、 (2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基）-2-甲氧基苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]-2-(4-氟苯基）乙酰胺、 (2R) -2-氨基-2- (4-氟苯基）-N- [4- (2- {[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基）苯基] 氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺、 (2R) -2-氨基-N-{4-[2-({4-[ (3-氟氮雜環(huán)丁燒-1-基）羰基]-2-(2, 2, 2-二氟乙氧 基）苯基}氨基）[1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基）乙酰胺，和 (2R) _2_ 氨基 _2_ (4-氣苯基）-N_[4- (2- {[4- ( P比略燒-1-基幾基）_2_ (2, 2, 2-二氣乙 氧基）苯基]氨基} [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基）苯基]乙酰胺， 或其N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其中化合物A為（2功-2-(4-氟苯 基）-ΛΗ4_(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺?；┍交鵠氨基}[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-6-基）苯基]丙酰胺或其N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其進(jìn)一步包含順鉑。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品，其用于治療或預(yù)防胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品用于制備治療或預(yù)防胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的藥物的用途。11. 一種治療或預(yù)防個(gè)體的卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的方法，其包括 給予所述個(gè)體治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品。12. -種試劑盒，其包含以下的組合： 組分A :-種或多種如權(quán)利要求1、5、6和7中任一項(xiàng)所定義的化合物A ; 和 組分B:-種或多種有絲分裂抑制劑，包括多西他賽、紫杉醇、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春 地辛和長(zhǎng)春瑞濱； 和，任選地，一種或多種其他藥劑C ;其中任選地所述組分A和B中的所有或任一種為 準(zhǔn)備用于同時(shí)、共同、單獨(dú)或依序給藥的藥物制劑形式。13. 根據(jù)權(quán)利要求12的試劑盒，其中所述有絲分裂抑制劑選自多西他賽、紫杉醇并且 所述任選的藥劑C為順鉑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含Mps-1激酶抑制劑和有絲分裂抑制劑的組合。本發(fā)明還涉及所述組合用于治療癌癥，尤其是胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和/或胃癌的用途。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/437, A61K31/337, A61K31/475, A61K33/24
【公開號(hào)】CN105283178
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480033084
【發(fā)明人】A.M.溫格納, G.西邁斯特
【申請(qǐng)人】拜耳制藥股份公司
【公開日】2016年1月27日
【申請(qǐng)日】2014年6月6日
【公告號(hào)】CA2914742A1, EP3007692A1, US20160128988, WO2014198645A1