一種鹽酸氨溴索的口服液體制劑及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸氨溴索的口服液體制劑及其制備方 法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸氨溴索，又名鹽酸環(huán)己胺醇，是新一代痰液溶解劑，最早于20試劑80年代初 在德國(guó)上市，療效確切，毒副作用較小，能增加呼吸道黏膜漿液腺的分泌，減少粘液腺分泌， 從而降低痰液粘度，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌，增加支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，使痰液易于咳出。 臨床上主要用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病的祛痰治 療，如急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫、肺結(jié)核、塵肺、手術(shù)后的咳痰困難 等。
[0003] -方面，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的鹽酸氨溴索口服溶液在放置條件下穩(wěn)定性不好，隨 著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，不僅溶液顏色會(huì)逐漸變黃，而且雜質(zhì)含量會(huì)逐漸增大；同時(shí)，高溫條件 下會(huì)加速其變化，這將很大程度上增大其使用的安全風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，鹽酸氨溴索口服溶液 中的矯味劑糖精鈉的安全性一直存在爭(zhēng)議。
[0004] 因此，研究一種穩(wěn)定性好、安全性好的鹽酸氨溴索的口服液體制劑具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有的鹽酸氨溴索口服溶液穩(wěn)定性不 好、鹽酸氨溴索口服溶液中的矯味劑糖精鈉的安全性存在爭(zhēng)議的缺陷，從而提供一種鹽酸 氨溴索的口服液體制劑。
[0006] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 本發(fā)明提供一種鹽酸氨溴索的口服液體制劑，所述鹽酸氨溴索的口服液體制劑的 原料包括：
[0008] 鹽酸氨溴索4-8重量份，甘油200-300重量份，山梨醇100-200重量份，丙二醇 20-40重量份，苯甲酸1_3重量份，二氯鹿糖0. 2-0. 6重量份，薄荷腦0. 02-0. 08重量份，香 精0. 2-0. 4重量份，EDTA-2Na 0. 05-1. 20重量份，純化水加至1000體積份；
[0009] 當(dāng)所述重量份的單位為kg時(shí)，所述體積份的單位為L(zhǎng)。
[0010] 本發(fā)明上述鹽酸氨溴索的口服液體制劑中，所述鹽酸氨溴索的口服液體制劑的原 料包括：
[0011] 鹽酸氨溴索5_7重量份，甘油220-280重量份，山梨醇120-180重量份，丙二醇 25-35重量份，苯甲酸1. 5-2. 5重量份，三氯蔗糖0. 3-0. 5重量份，薄荷腦0. 03-0. 07重量 份，香精0. 25-0. 35重量份，EDTA-2Na 0. 08-1. 10重量份，純化水加至1000體積份。
[0012] 本發(fā)明上述鹽酸氨溴索的口服液體制劑中，所述鹽酸氨溴索的口服液體制劑的原 料包括：
[0013] 鹽酸氨溴索6重量份，甘油250重量份，山梨醇150重量份，丙二醇30重量份，苯甲 酸2重量份，三氯蔗糖0. 4重量份，薄荷腦0. 05重量份，香精0. 3重量份，EDTA-2Na 0. 1-1. Ο 重量份，純化水加至1000體積份。
[0014] 本發(fā)明上述鹽酸氨溴索的口服液體制劑中，所述鹽酸氨溴索的口服液體制劑的原 料包括：
[0015] 鹽酸氨溴索6重量份，甘油250重量份，山梨醇150重量份，丙二醇30重量份，苯 甲酸2重量份，三氯蔗糖0. 4重量份，薄荷腦0. 05重量份，香精0. 3重量份，EDTA-2Na 0. 1 重量份，純化水加至1000體積份。
[0016] 本發(fā)明上述鹽酸氨溴索的口服液體制劑中，所述鹽酸氨溴索的口服液體制劑的原 料包括：
[0017] 鹽酸氨溴索6重量份，甘油250重量份，山梨醇150重量份，丙二醇30重量份，苯 甲酸2重量份，三氯蔗糖0. 4重量份，薄荷腦0. 05重量份，香精0. 3重量份，EDTA-2Na 0. 5 重量份，純化水加至1000體積份。
[0018] 本發(fā)明上述鹽酸氨溴索的口服液體制劑中，所述鹽酸氨溴索的口服液體制劑的原 料包括：
[0019] 鹽酸氨溴索6重量份，甘油250重量份，山梨醇150重量份，丙二醇30重量份，苯 甲酸2重量份，三氯蔗糖0. 4重量份，薄荷腦0. 05重量份，香精0. 3重量份，EDTA-2Na 1. 0 重量份，純化水加至1000體積份。
[0020] 本發(fā)明還提供一種上述鹽酸氨溴索的口服液體制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0021] (1)稱取選定重量份的鹽酸氨溴索、甘油、山梨醇、丙二醇、苯甲酸、薄荷腦、香精、 EDTA-2Na、三氯蔗糖，量取純化水，備用；
[0022] (2)將選定重量份的山梨醇、EDTA_2Na、三氯蔗糖加入至適量純化水中，攪拌至溶 解，得溶液A ;
[0023] (3)攪拌下，將選定重量份的甘油、丙二醇加入至所述溶液A中，加熱至沸騰，攪拌 至溶解，得溶液B ;
[0024] (4)將所述溶液B降溫至80~90°C，然后加入選定重量份的苯甲酸，攪拌至溶解， 得溶液C ;
[0025] (5)將所述溶液C降溫至60~70°C，然后加入選定重量份的鹽酸氨溴索，攪拌至 溶解，得溶液D ;
[0026] (6)將所述溶液D降溫至40°C，然后加入選定重量份的薄荷腦和香精，攪拌至溶 解，純化水加至1000體積份，灌裝，即得。
[0027] 本發(fā)明還提供上述鹽酸氨溴索的口服液體制劑、或上述制備的鹽酸氨溴索的口服 液體制劑在制備治療伴有痰液分泌不正?；蚺盘倒δ懿涣嫉募毙?、慢性呼吸道疾病的藥物 中的應(yīng)用。
[0028] 本發(fā)明還提供上述鹽酸氨溴索的口服液體制劑、或上述制備的鹽酸氨溴索的口服 液體制劑在制備治療急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫、肺結(jié)核、塵肺、手 術(shù)后咳痰困難的藥物中的應(yīng)用。
[0029] 本發(fā)明的技術(shù)方案具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0030] 本發(fā)明所述的鹽酸氨溴索的口服液體制劑，在現(xiàn)有制劑的基礎(chǔ)上，通過(guò)加入 EDTA-2Na，將糖精鈉替換為三氯蔗糖，該口服液體制劑通過(guò)原料組成的組分與各組分間的 配比相互配合、共同作用，不僅高溫60°C下放置10天后、高溫60°C下放置30天后、加速條 件下（溫度40°C，相對(duì)濕度75% )放置1個(gè)月后、2個(gè)月后、3個(gè)月后、6個(gè)月后顏色變化均 更小，而且降低了其在常溫和高溫放置條件下總雜質(zhì)含量和雜質(zhì)B含量，還解決了糖精鈉 所帶來(lái)的安全隱患問(wèn)題，從而提高了該藥物的穩(wěn)定性，提高了該藥物使用的安全性。
【附圖說(shuō)明】
[0031] 為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明【具體實(shí)施方式】或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)具體 實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹。顯而易見(jiàn)地，下面描述中的 附圖是本發(fā)明的一些實(shí)施方式，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前 提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0032] 圖1為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例1中實(shí)施例1和對(duì)比例2制備的鹽酸氨溴索的口服液體制劑 的顏色變化情況圖；
[0033] 圖2為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例2中實(shí)施例1和對(duì)比例1制備的鹽酸氨溴索的口服液體制劑 的總雜質(zhì)含量圖；
[0034] 圖3為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例2中實(shí)施例1和對(duì)比例1制備的鹽酸氨溴索的口服液體制劑 高溫30天后的總雜質(zhì)含量和雜質(zhì)B含量圖；
[0035] 圖4為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例2中實(shí)施例1和對(duì)比例2制備的鹽酸氨溴索的口服液體制劑 的雜質(zhì)B含量圖；
[0036] 圖5為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)例2中實(shí)施例1和對(duì)比例2制備的鹽酸氨溴索的口服液體制劑 的總雜質(zhì)含量圖。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施 例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0038] 本發(fā)明以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例中，雜質(zhì)B指的是（反-4 (6, 8-二溴-1，2, 3, 4-四氫 喹唑啉-3-基）環(huán)已醇）。
[0039] 實(shí)施例1
[0040] 本實(shí)施例鹽酸氨溴索的口服液體制劑的原料為：鹽酸氨溴索6kg，甘油250kg， 山梨醇150kg，丙二醇30kg，苯甲酸2kg，三氯鹿糖0. 4kg，薄荷腦0. 05kg，香精0. 3kg， EDTA-2Na 0. lkg，純化水加至 1000L。
[0041 ] 本實(shí)施例鹽酸氨溴索的口服液體制劑的制備方法為：
[0042] (1)稱取選定重量的鹽酸氨溴索、甘油、山梨醇、丙二醇、苯甲酸、薄荷腦、香精、 EDTA-2Na、三氯蔗糖，量取純化水，備用；
[0043] (2)將選定重量的山梨醇、EDTA_2Na、三氯蔗糖加入至適量純化水中，攪拌15分鐘 至溶解，得溶液A ;
[0044] (3)攪拌下，將選定重量的甘油、丙二醇加入至所述溶液A中，加熱至沸騰，攪拌30 分鐘，得溶液B ;
[0045] (4)將所述溶液B降溫至80~90°C，然后加入選定重量的苯甲酸，攪拌15分鐘至 溶解，得溶液C;
[0046] (5)將所述溶液C降溫至60~70°C，然后加