一種紫杉醇聚合物膠束載藥系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種紫杉醇膠束載藥系統(tǒng)及其制備方法，以及其治療腫瘤方面疾病 的應(yīng)用，屬于藥物領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉醇為具有抗癌活性的天然產(chǎn)物。紫杉類藥物是從紫杉的樹干、樹皮或針葉中 提取或半合成的有效成分。早在60年代即發(fā)現(xiàn)由美國西部紫杉（Taxus brevifolia)樹干 的粗提物具有抗腫瘤活性，1971年Wall等分離到紫杉醇，1983年進(jìn)入臨床研究，1994年在 我國上市。是目前世界上用得最廣的抗癌癥藥物之一。
[0003] 紫杉醇的分子式：C47H51N014，分子量為853. 92,結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 聚合物膠束是近年來發(fā)展起來的一種穩(wěn)定的膠體分散體系。膠束通常由雙親性 嵌段高分子聚合物通過自組裝形成，其疏水鏈段向內(nèi)，親水鏈向外，呈現(xiàn)典型的"核-殼" 結(jié)構(gòu)。聚合物膠束可以顯著提高難溶性藥物的溶解度；疏水性的藥物包裹于膠束的核中， 可以降低藥物的毒副反應(yīng)；此外，膠束作為一種納米藥物遞釋系統(tǒng)，可通過增強(qiáng)滲透效應(yīng) (Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR效應(yīng)）達(dá)到腫瘤組織被動(dòng)革巴向的目 的。
[0006] 為了有效發(fā)揮納米載體的EPR效應(yīng)，提高藥物的瘤組織靶向性，就要求載體能夠 在血液中保持穩(wěn)定，通過納米載體在血液中長時(shí)間的循環(huán)提高進(jìn)入腫瘤組織的機(jī)率。然 而，對自組裝聚合物膠束而言，近年來的研究發(fā)現(xiàn)：膠束在進(jìn)入血液后的極短時(shí)間內(nèi)藥物 便釋放出來，釋放的藥物基本通過無規(guī)擴(kuò)散的方式完成組織和腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)（Journal of Controlled Release 164(2012) :108-114)。出現(xiàn)這一情況的主要原因是嵌段高分子中的 疏水鏈段和藥物之間的作用力較弱，膠束在進(jìn)入血液后經(jīng)過血液的稀釋，藥物很容易從膠 束的核中擴(kuò)散出來。由此可見，要提高膠束的穩(wěn)定性，從而更有效的發(fā)揮被動(dòng)靶向作用，核 心的問題是增加疏水鏈段和藥物分子之間的作用力。
[0007] 針對上述技術(shù)問題，發(fā)明人通過理論可行性論證和大量試驗(yàn)結(jié)果的收集，提供了 一種紫杉醇膠束載藥系統(tǒng)，除含有有效量的紫杉醇，該系統(tǒng)還包括了一種新型兩親性嵌合 共聚物，該共聚物由親水段和疏水段共同組成，親水段選用了聚乙二醇（PEG)或甲氧基聚 乙二醇（mPEG)，這兩種具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，而疏水段則需 用聚丙交酯，從而構(gòu)建了 PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或mPEG-PLA的末端羥 基上引入荷甲氧羰基（Fmoc)基團(tuán)，由于Fmoc基團(tuán)中電子云的離域范圍非常大，因此能夠和 含有苯環(huán)、雙鍵等基團(tuán)的藥物之間形成很強(qiáng)的共輒作用，而紫杉醇也恰恰是富含苯環(huán)的藥 物，因此以此制備了高分子聚合物可以與紫杉醇具有很強(qiáng)的相互作用，并將藥物分子牢牢 的限制于膠束的"核中"不易溶出，制得一種體內(nèi)外具有高度穩(wěn)定性的膠束載藥系統(tǒng)，可以 提高藥物的腫瘤組織的靶向性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 根據(jù)說明書技術(shù)背景內(nèi)容，本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是，提高聚合物膠束與紫杉 醇之間的作用力，從而使之在藥物作用過程中，能夠高度穩(wěn)定的存在，提高紫杉醇對于腫瘤 組織的靶向性。
[0009] 基于上述目的，本發(fā)明提供了一種紫杉醇膠束載藥系統(tǒng)，所述載藥系統(tǒng)由質(zhì)量分 數(shù)為80% -99. 9%的兩親性嵌段共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 1-20%的紫杉醇組成，所述兩親性 嵌段共聚物包括親水性鏈段和疏水性鏈段，親水性鏈段為分子量100-6000的聚乙二醇或 分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性鏈為分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性鏈以 含有芴甲氧羧基的基團(tuán)和/或含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酸進(jìn)行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二 醇與聚丙交酯的重量比例是0.1-30 : 1。
[0010] 在兩親性嵌合膠束載藥系統(tǒng)中，疏水鏈也可以以其他氨基酸進(jìn)行封端；進(jìn)一步優(yōu) 選，疏水鏈可以苯丙氨酸進(jìn)行封端。
[0011] 上述載藥系統(tǒng)，其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交酯的重量比例是 0.5-10 ： 1〇
[0012] 由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的分子量不同，導(dǎo)致它們組成載藥系統(tǒng)穩(wěn)定性有 差異。所以，上述載藥系統(tǒng)，優(yōu)選地，親水鏈為分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水鏈 為分子量300-5000的聚丙交酯；更優(yōu)選，親水鏈為分子量600-3000的甲氧基聚乙二醇，疏 水鏈為分子量400-4000的聚丙交酯；其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇與聚丙交酯的重量 比例是0.5-10 : 1。
[0013] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述載藥系統(tǒng)由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90% -97%的兩親性嵌段 共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3-10 %的紫杉醇組成；所述親水性鏈段是分子量為1500-3000的甲 氧基聚乙二醇，疏水性鏈?zhǔn)欠肿恿?000-2000的聚丙交酯，該疏水性鏈以含有芴甲氧羧基 的基團(tuán)和/或含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酸進(jìn)行封端，甲氧基聚乙二醇與聚丙交酯的重量比例是 0.5-10 ： 1〇
[0014] 上述載藥系統(tǒng)，其中疏水性鏈以含有芴甲氧羧基的基團(tuán)和/或含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的氨 基酸進(jìn)行封端，所述芴甲氧羧基的基團(tuán)可以為6-芴甲氧羰基氨基或6-芴甲氧羰基氨基氧 羰基氨基己酸的任一或組合。進(jìn)一步優(yōu)選，疏水性鏈以6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基 氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-芐氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-芐氧羰基氨 基苯丙氨酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基苯丙氨酸的任一或組合進(jìn)行封端。
[0015] 本發(fā)明所述的含有芴甲氧羧基的基團(tuán)更優(yōu)選為6-芴甲氧羰基氨基、6-芴甲氧羰 基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-芐氧羰基氨基己酸中的任一或其 組合。
[0016] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，上述載藥系統(tǒng)由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80 % -99. 9 %的兩親 性嵌段共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0. 1-20%的紫杉醇組成，優(yōu)選，上述載藥系統(tǒng)由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 85% -98%的兩親性嵌段共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2-15%的紫杉醇組成，即，共聚物的載藥量 2% -15%，更優(yōu)選，由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 % -97 %的兩親性嵌段共聚物和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3-10 %的 紫杉醇組成；所述親水性鏈段是分子量為1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水性鏈?zhǔn)欠肿?量1000-2000的聚丙交酯，該疏水性鏈以含有芴甲氧羧基的基團(tuán)和/或含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的氨 基酸進(jìn)行封端。
[0017] 優(yōu)選地，所述的含有芴甲氧羧基的基團(tuán)為6-芴甲氧羰基氨基-2-芐氧羰基氨基己 酸和/或6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸。
[0018] -般膠束載藥系統(tǒng)中共聚物的載藥量不超過5%，高于5%的載藥量在業(yè)內(nèi)比較 難以做到，本發(fā)明的載藥系統(tǒng)中共聚物的載藥量能夠達(dá)到甚至超過5%，最高可超過15%， 提高了聚合物膠束與紫杉醇之間的作用力，從而使之在藥物作用過程中能夠高度穩(wěn)定的存 在，提高紫杉醇對于腫瘤組織的靶向性。這是本發(fā)明的比較明顯的有益效果，也是本發(fā)明創(chuàng) 新點(diǎn)之一。
[0019] 上述載藥系統(tǒng)能夠有效的解決了膠束疏水鏈與藥物相互作用力弱，載藥系統(tǒng)穩(wěn)定 性差的技術(shù)難題，這是本發(fā)明的另一方面的有益效果。
[0020] 另外，現(xiàn)用于臨床的紫杉醇制劑，以聚氧乙基代蓖麻油和乙醇作為助溶劑，制成粘 稠狀注射用濃縮液，生產(chǎn)工藝為采用聚氧乙基代蓖麻油和乙醇溶解，再凍干除去乙醇，工藝 危險(xiǎn)性大，凍干之前需要保證無菌操作，不僅操作繁瑣且成本巨大。此外，近年來的研究還 發(fā)現(xiàn)，聚氧乙基代蓖麻油在體內(nèi)易引發(fā)過敏反應(yīng)，并且會(huì)導(dǎo)致血液毒性和體液潴留等副作 用，因此臨床使用前患者需進(jìn)行脫敏處理并且嚴(yán)密觀察輸液過程。
[0021] 因此將所需載藥系統(tǒng)可以采用凍干制劑給藥就顯得尤為重要。
[0022] 本發(fā)明提供的紫杉醇膠束載藥系統(tǒng)，除含有有效量的紫杉醇，還包括了一種新