甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)，特別是甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，沙喹那韋是FDA批準(zhǔn)上市的第一個治療艾滋?。℉IV)的蛋白酶抑制劑，對 HIV-1和HIV-2蛋白酶有強(qiáng)大的抑制作用，對急慢性感染細(xì)胞都有抗病毒活性。它具有低 毒，高效、高選擇性的特點(diǎn)，是目前國內(nèi)獲準(zhǔn)生產(chǎn)的九種抗艾滋病藥物之一，銷售情況良好， 與其它抗HIV藥物配合使用，可以顯著降低患者體內(nèi)的病毒數(shù)量，亦可降低與艾滋病有關(guān) 的感染幾率。但是沙喹那韋水在水中不溶，臨床使用甲磺酸沙喹那韋（MSQU)制成口服劑 型，但通常情況下其生物利用度僅為4%，兩大主要影響因素是：一、水溶性差，嚴(yán)重影響了 溶出及吸收；二、廣泛的首過效應(yīng)。
[0003] 三甲基殼聚糖（TMCS)是殼聚糖三甲基化季銨衍生物，具有與殼聚糖相似的優(yōu)點(diǎn)， 如具有生物相容性和生物可降解性，對皮膚和黏膜無刺激，并且能促進(jìn)藥物在胃腸道吸收 的能力：能與小腸表皮細(xì)胞作用，能介導(dǎo)暫時開放細(xì)胞緊密連接，增強(qiáng)蛋白在黏膜表面的 吸收，促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)。但是比殼聚糖更為優(yōu)越的是，它不管在酸性還是在中性、堿性環(huán) 境中都攜正電荷，具有良好的溶解性，因此在腸道中，也能夠促進(jìn)藥物吸收；另外具有對腸 道黏膜的粘附性，能增加藥物與腸道的接觸時間。殼聚糖在腸道中不能溶解，則嚴(yán)重影響了 它的促吸收功能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種甲磺酸沙喹那韋三甲 基殼聚糖微球及其制備方法，通過三甲基殼聚糖的包覆以提高甲磺酸沙喹那韋在胃腸道的 吸收能力，進(jìn)而提高其生物利用度。
[0005] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所設(shè)計的甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球，包括甲 磺酸沙喹那韋和三甲基殼聚糖，其中甲磺酸沙喹那韋與載體材料的投料質(zhì)量比為1:5-2: 5， 所述制得的甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球的粒徑為2um-10um。
[0006] 為了促進(jìn)藥物在胃腸道的吸收，提高藥物的生物利用度，所述三甲基殼聚糖的季 銨化程度為30%。其中三甲基殼聚糖是由實驗室制備而得，以殼聚糖為原料，采用傳統(tǒng)的 方法合成。當(dāng)然根據(jù)文獻(xiàn)也能合成更高季銨化程度的三甲基殼聚糖，但考慮到季銨化程度 越高，細(xì)胞的毒性越大；而季銨化程度太低，水溶性不佳，故采用季銨化30%的三甲基殼聚 糖。
[0007] 所述三甲基殼聚糖的分子量為lOOkDa或者600kDa。這是因為原料殼聚糖是市場 上（浙江金殼藥業(yè)有限公司，屬于華東地區(qū)最大的殼聚糖供應(yīng)商）購得，最常用的分子量段 就是10萬、60萬、120萬等這樣的品種，所以制備出來的三甲基殼聚糖也是這樣的分子量 段，而不是連續(xù)的。同時經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)，分子量越大，藥物越不容易包進(jìn)去，120萬的殼聚糖 包載的藥物太少，不適合藥用。
[0008] -種甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球的制備方法，具體包括以下步驟：
[0009] 步驟A、將三甲基殼聚糖溶于蒸餾水中，得到三甲基殼聚糖水溶液，其中三甲基殼 聚糖的濃度為5. 5mg/mL~Ilmg/mL ;
[0010] 步驟B、將甲磺酸沙喹那韋溶于蒸餾水中配成甲磺酸沙喹那韋飽和溶液，其飽和溶 液濃度為2. 2mg/mL ;
[0011] 步驟C、將上述甲磺酸沙喹那韋飽和溶液與三甲基殼聚糖水溶液進(jìn)行混合；
[0012] 步驟D、將混合液用噴霧干燥法干燥，其中噴霧干燥器進(jìn)口溫度為120°C，進(jìn)料速 度為3mL/min，空氣流量為400L/h ;
[0013] 步驟E、收集干燥顆粒，即得甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球制劑。
[0014] 上述通過噴霧干燥法來制備藥物微球，即直接將囊心物囊材的混合液分散成霧滴 并迅速蒸發(fā)形成微球，其中三甲基殼聚糖稱為載體材料，微球形成稱為包載藥物，具有一次 成球、干燥時間短、易實現(xiàn)擴(kuò)大生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，尤其適于蛋白質(zhì)等熱敏性藥物的微囊化。關(guān)于 這種微球的結(jié)構(gòu)其實就是一種混合物，包載藥物可分布于載體材料的表面或內(nèi)部。
[0015] 本發(fā)明得到的甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球，其通過將甲磺酸沙喹那韋包載 于三甲基殼聚糖微球中，制備工藝簡單，無其他輔料，且具有較高的藥物含量；使用季銨化 程度為30%的三甲基殼聚糖為載體材料，促進(jìn)藥物在胃腸道的吸收，提高藥物的生物利用 度。
[0016] 本發(fā)明制備的甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球在酸性介質(zhì)（0. lmol/L HC1溶 液）中和近中性介質(zhì)（pH = 7. 4PBS磷酸緩沖液）中均可持續(xù)釋放，有利于藥物在胃腸道的 吸收。
【附圖說明】
[0017] 圖1是不同實施例獲得的甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球在0. lmol/L HC1溶 液中微球的溶出速率；
[0018] 圖2是不同實施例獲得的甲磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球在pH7. 4的PBS磷酸 緩沖液中微球的溶出速率。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明。
[0020] 實施例1 :MSQU/TMCS60-1微球制備
[0021] 精確稱取2. 2g三甲基殼聚糖（分子量600kDa) (TMCS60)溶于200mL蒸餾水中，攪 拌至完全溶解，配成llmg/ml的TMCS水溶液，待用。精確稱取440mg甲磺酸沙喹那韋，投入 200mL蒸餾水中，稍加熱使溶解，配制成濃度為2. 2mg/mL的飽和溶液。將上述配制的200mL TMCS水溶液和200mL甲磺酸沙喹那韋飽和溶液混合，用噴霧干燥法干燥，選擇噴霧干燥器 的進(jìn)口溫度為120°C，進(jìn)料速度為3mL/min，空氣流量為400L/h。收集干燥顆粒，即得甲磺酸 沙喹那韋三甲基殼聚糖微球（MSQU/TMCS60-1微球）。
[0022] 實施例2 :MSQU/TMCS60-2微球制備
[0023] 精確稱取1. lg三甲基殼聚糖（分子量600kDa) (TMCS60)溶于200mL蒸餾水中，攪 拌至完全溶解，配成5. 5mg/ml的TMCS水溶液，待用。精確稱取440mg甲磺酸沙喹那韋，投入 200mL蒸餾水中，稍加熱使溶解，配制成濃度為2. 2mg/mL的飽和溶液。將上述配制的200mL 的TMCS水溶液和200mL甲磺酸沙喹那韋飽和溶液混合，用噴霧干燥法干燥，選擇噴霧干燥 器的進(jìn)口溫度為120°C，進(jìn)料速度為3mL/min，空氣流量為400L/h。收集干燥顆粒，即得甲 磺酸沙喹那韋三甲基殼聚糖微球（MSQU/TMCS60-2微球）。
[0024] 實施例3 :MSQU/TMCS10-1微球制備
[0025] 精確稱取2. 2g三甲基殼聚糖（分子量lOOkDa) (TMCS10)溶于200mL蒸餾水中，攪 拌至完全溶解，配成llmg/ml的TMCS水溶液，待用。精確稱取440mg甲磺酸沙喹那韋，投入 200mL蒸餾水中，稍加熱使