多西他賽聚合物膠束凍干制劑與專用溶劑的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種聚合物膠束凍干制劑與其專用溶劑組成 的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚合物膠束是近年發(fā)展起來的針對難溶性藥物的載藥系統(tǒng)，具有核-殼狀結(jié)構(gòu)， 其中核為疏水性部分，殼為親水性部分，可以將難溶性藥物包裹于核部分達(dá)到對難溶性藥 物增溶的目的。與常用的增溶劑和潛溶劑如吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油等相比，由于使用的聚 合物均為生物降解型材料，其安全性得到大幅提高。然而，現(xiàn)有載藥聚合物膠束的穩(wěn)定性較 差，藥物易從聚合物膠束中泄露，從而影響了載藥聚合物膠束的推廣應(yīng)用。
[0003] 中國專利申請CN 101972480 A公開了一種以精氨酸為穩(wěn)定劑的多西他賽聚合物 膠束藥物組合物，是將聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物（mPEG-PDLLA)與多西他 賽用有機(jī)溶劑溶解，再除去有機(jī)溶劑，加入精氨酸水溶液，渦旋，用濾膜過濾除菌制得。實(shí)驗(yàn) 結(jié)果顯示，上述精氨酸-聚合物膠束的物理外觀可以穩(wěn)定5天以上，而以生理鹽水替代精氨 酸水溶液制得的聚合物膠束只能穩(wěn)定30分鐘。但發(fā)明人在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，上述方法雖 然可以在一定程度上提高多西他賽聚合物膠束的物理穩(wěn)定性，但該精氨酸-多西他賽聚合 物膠束在加速（溫度25±2°C )和長期^±2°C )穩(wěn)定性考察中，有關(guān)物質(zhì)含量增加較快， 從而導(dǎo)致藥品有效期太短，難以在臨床中應(yīng)用。因此，需要研究一種多西他賽聚合物膠束系 統(tǒng)，既可以解決多西他賽聚合物膠束的物理穩(wěn)定性問題，又可以解決多西他賽聚合物膠束 在長期儲存時(shí)的化學(xué)穩(wěn)定性問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種多西他賽聚合物膠束凍干制劑與專用溶劑 的組合物，既可以解決多西他賽聚合物膠束凍干制劑復(fù)溶時(shí)的物理穩(wěn)定性問題，又可以解 決多西他賽聚合物膠束凍干制劑在長期儲存時(shí)的化學(xué)穩(wěn)定性問題。
[0005] 經(jīng)研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0006] 多西他賽聚合物膠束凍干制劑與專用溶劑的組合物，所述多西他賽聚合物膠束凍 干制劑由多西他賽、聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物和凍干保護(hù)劑組成；所述 專用溶劑為精氨酸水溶液。
[0007] 進(jìn)一步，所述多西他賽與聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物的質(zhì)量比為 1:5 ~1:10。
[0008] 進(jìn)一步，所述聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇單甲醚與聚 乳酸的質(zhì)量比為40:60~60:40。
[0009] 更進(jìn)一步，所述聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇單甲醚與 聚乳酸的質(zhì)量比為40:60~50:50。
[0010] 進(jìn)一步，所述專用溶劑為濃度為0. 1~500mg/mL的精氨酸水溶液。
[0011] 更進(jìn)一步，所述專用溶劑為濃度為2mg/mL的精氨酸水溶液。
[0012] 進(jìn)一步，所述專用溶劑采用以下方法制得：將精氨酸溶解于注射用水中，加入活性 炭，用水定容，混合均勻，靜置20分鐘，先用孔徑為0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，再用孔徑為 0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，收集濾液，即得專用溶劑。
[0013] 該組合物的臨床應(yīng)用方式為臨用前將專用溶劑注入多西他賽聚合物膠束凍干制 劑，復(fù)溶后形成穩(wěn)定的聚合物膠束溶液使用。
[0014] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種多西他賽聚合物膠束凍干制劑與專用 溶劑的組合物，既可以解決多西他賽聚合物膠束凍干制劑復(fù)溶時(shí)的物理穩(wěn)定性問題，又可 以解決多西他賽聚合物膠束凍干制劑在長期儲存時(shí)的化學(xué)穩(wěn)定性問題。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí) 施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。優(yōu)選實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按 照試劑制造廠商所建議的條件進(jìn)行。
[0016] 對比實(shí)施例1、精氨酸-多西他賽聚合物膠束凍干制劑的制備
[0017] 稱取5g聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物（mPEG與TOLLA質(zhì)量比為 40:60)溶于適量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液，另取lg多西他賽溶于適量乙腈中制 得多西他賽乙腈溶液，將mPEG-PDLLA乙腈溶液與多西他賽乙腈溶液混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙 腈，使多西他賽與mPEG-PDLLA形成聚合物凝膠，再加入2mg/ml的精氨酸水溶液100ml，旋轉(zhuǎn) 水化使形成聚合物膠束溶液，加入凍干保護(hù)劑，再加水定容，用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾，濾 液凍干，制得精氨酸-多西他賽聚合物膠束凍干制劑（多西他賽與mPEG-PDLLA的質(zhì)量比為 1:5) 〇
[0018] 同法制備多西他賽與mPEG-PDLLA(40:60)的質(zhì)量比分別為1:7. 5和1:10的精氨 酸-多西他賽聚合物膠束凍干制劑。
[0019] 實(shí)施例1、多西他賽聚合物膠束凍干制劑的制備
[0020] 稱取5g聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物（mPEG與TOLLA質(zhì)量比為 40:60)溶于適量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液，另取lg多西他賽溶于適量乙腈中制 得多西他賽乙腈溶液，將mPEG-PDLLA乙腈溶液與多西他賽乙腈溶液混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙 腈，使多西他賽與mPEG-PDLLA形成聚合物凝膠，再加入注射用水100ml，旋轉(zhuǎn)水化使形成聚 合物膠束溶液，加入凍干保護(hù)劑，再加水定容，用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾，濾液凍干，制得多 西他賽聚合物膠束凍干制劑（多西他賽與mPEG-PDLLA的質(zhì)量比為1:5)。
[0021] 同法制備多西他賽與mPEG-PDLLA(40:60)的質(zhì)量比分別為1:7. 5和1:10的多西 他賽聚合物膠束凍干制劑。
[0022] 實(shí)施例2、多西他賽聚合物膠束凍干制劑的制備
[0023] 稱取5g聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物（mPEG與TOLLA質(zhì)量比為 50:50)溶于適量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液，另取lg多西他賽溶于適量乙腈中制 得多西他賽乙腈溶液，將mPEG-PDLLA乙腈溶液與多西他賽乙腈溶液混合，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙 腈，使多西他賽與mPEG-PDLLA形成聚合物凝膠，再加入注射用水100ml，旋轉(zhuǎn)水化使形成聚 合物膠束溶液，加入凍干保護(hù)劑，再加水定容，用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾，濾液凍干，制得多 西他賽聚合物膠束凍干制劑（多西他賽與mPEG-PDLLA的質(zhì)量比為1:5)。
[0024] 同法制備多西他賽與mPEG-PDLLA(50:50