一種穩(wěn)定的雷貝拉唑鈉腸溶片劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種穩(wěn)定的雷貝拉唑鈉腸溶片及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷貝拉唑鈉是新型苯并咪唑類質(zhì)子栗（ΗΜΓ-ΑΤΡ酶）的抑制劑，可在酸性胃壁細 胞內(nèi)被活化，通過與胃腔內(nèi)質(zhì)子栗的鍵合抑制胃酸分泌。雷貝拉唑鈉是治療酸相關(guān)疾病，如 胃-食管反流、消化性潰瘍、卓-艾氏綜合征、胃泌素瘤和食管炎等的常用藥物之一。
[0003] 與奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑相比，雷貝拉唑鈉抑制質(zhì)子栗起效 更快且部分可逆，抑酸作用更強。
[0004] 雷貝拉唑鈉不經(jīng)過P450肝藥酶代謝，而主要是通過非酶代謝途徑代謝，轉(zhuǎn)化為硫 醚，因此，極少產(chǎn)生藥物之間的相互作用。對于老年患者，服用雷貝拉唑鈉更安全。由于雷 貝拉唑鈉本身的性質(zhì)，其遇光、熱、酸等容易分解變質(zhì)，生物利用度較低。其在胃酸中容易被 破壞，制成普通的片劑或膠囊劑后生物利用度低、穩(wěn)定性差。
[0005] 中國專利CN1197574C(申請?zhí)柺?0814597. 0)(發(fā)明名稱：穩(wěn)定苯并咪唑化合物的 方法）公開了一種質(zhì)子栗抑制腸溶片的制備方法，采用高強堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀摻混 穩(wěn)定藥物。因氫氧化鈉和/或氫氧化鉀強烈的吸濕性可造成生產(chǎn)困難；而且因其強烈的堿 性，可能導致胃腸道刺激和腸道出血的發(fā)生。可見，強堿并不是一種穩(wěn)定且安全的雷貝拉唑 鈉的穩(wěn)定劑，需要開發(fā)一種新的穩(wěn)定劑，克服現(xiàn)有強堿作為穩(wěn)定劑的缺陷，并能更好地提高 雷貝拉唑鈉的穩(wěn)定性和安全性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，成功地研制出一種穩(wěn)定，易于生產(chǎn)且生物 利用度高的雷貝拉唑鈉腸溶片。同時提供了上述雷貝拉唑鈉腸溶片的制備方法。
[0007] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0008] 本發(fā)明所述的穩(wěn)定的雷貝拉唑鈉腸溶片包括片芯、隔離衣層和腸溶衣層，其中，所 述片芯包括如下重量份的原料組成：雷貝拉唑鈉5~20重量份，穩(wěn)定劑25~45重量份；
[0009] 所述的穩(wěn)定劑為無水碳酸鈉與無水亞硫酸鈉聯(lián)合應用。
[0010] 所述的無水碳酸鈉與無水亞硫酸鈉質(zhì)量比為1~10:1，更優(yōu)選比例為2~4:1。
[0011] 進一步地，本發(fā)明的片芯中還包括崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑。
[0012] 本發(fā)明的片芯優(yōu)選如下組方：
[0013] 雷貝拉唑鈉5~20重量份，穩(wěn)定劑25~45重量份，崩解劑10~30重量份，稀釋 劑20~40重量份，潤滑劑1~10重量份，粘合劑1~10重量份。
[0014] 所述的崩解劑可以內(nèi)外同時添加，其中內(nèi)加崩解劑5~20重量份，外加崩解劑 5~10重量份。
[0015] 本發(fā)明更優(yōu)選如下組方：
[0016] 雷貝拉唑鈉5~20重量份，穩(wěn)定劑25~45重量份，內(nèi)加崩解劑5~20重量份， 外加崩解劑5~10重量份，稀釋劑20~40重量份，潤滑劑1~10重量份，粘合劑1~10 重量份。
[0017] 所述的穩(wěn)定劑為無水碳酸鈉與無水亞硫酸鈉聯(lián)合應用，無水碳酸鈉與無水亞硫酸 鈉質(zhì)量比為1~10:1，更優(yōu)選比例為2~4:1。
[0018] 所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；優(yōu)選地，選擇內(nèi)外同時添加崩解劑，即內(nèi)加交聯(lián)聚維酮 10~15重量份，外加低取代輕丙基纖維素6~8重量份。
[0019] 所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、預膠化淀粉和糊精中的一種或多種，其中更優(yōu)選 為甘露醇。
[0020] 所述的潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉，優(yōu)選硬脂富馬酸鈉。
[0021 ] 所述的粘合劑為水、乙醇或聚維酮K30的乙醇溶液，優(yōu)選聚維酮K30的乙醇溶液。
[0022] 所述的隔離衣層經(jīng)歐巴代包衣液包衣制成。所述的歐巴代包衣液為歐巴代（如歐 巴代17K680000)的乙醇溶液，歐巴代17K680000濃度為2~7 %，隔離衣層增重為1~5 %， 更優(yōu)選為2~3 %。
[0023] 所述腸溶衣層的包衣液是由尤特奇L30D55 40~60重量份，檸檬酸三乙酯1~5 重量份、單硬脂酸甘油酯〇. 005~0. 01重量份、吐溫80 0. 001~0. 005重量份與純化水 35~50重量份制成，所述腸溶衣層增重為5~15%。
[0024] 本發(fā)明還提供了雷貝拉唑鈉腸溶片的制備方法包括如下步驟：
[0025] 片芯的制備：
[0026] (1)稱取稀釋劑、穩(wěn)定劑、內(nèi)加崩解劑過80目篩備用；
[0027] (2)稱取處方量雷貝拉唑鈉與上述已過篩的輔料混合均勻；
[0028] (3)配制粘合劑；
[0029] (4)加入粘合劑，20目制粒，40°C ±2°C干燥，過篩，整粒；
[0030] (5)加入硬脂富馬酸鈉與外加崩解劑，混合均勾，壓制片芯。
[0031] 隔離層的制備
[0032] (1)取歐巴代17K680000在攪拌下加入到乙醇水溶液中，攪拌至分散；
[0033] (2)包薄膜衣：以步驟（1)制備的隔離衣液對片芯包薄膜衣得薄膜衣片；
[0034] 腸溶衣層的制備
[0035] (1)將處方量的尤特奇L30D55、檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯、吐溫80溶于一定 量的純化水中，分散均勻后，再加入剩余處方量的純化水，攪拌均勻得到腸溶包衣液；
[0036] (2)包腸溶衣
[0037] 以步驟（1)所制備的腸溶衣液對薄膜衣片包腸溶衣。
[0038] 本發(fā)明所提供的上述雷貝拉唑鈉腸溶片制備方法，片芯的制備中稱取處方量的雷 貝拉唑鈉與已過篩的各輔料等量遞加混合均勻。
[0039] 片芯的制備中采用Φ6ι?πι淺凹壓片，控制片芯硬度3~6kg。
[0040] 本發(fā)明的雷貝拉唑腸溶衣片具有更好的穩(wěn)定性，且由于其堿性不強烈，所以更能 減少對胃腸的刺激，從而提高了制劑的穩(wěn)定性和安全性。
【附圖說明】：
[0041] 圖1為體外釋放度對比試驗結(jié)果；
[0042] 圖2為受試制劑血藥濃度-時間曲線；
[0043] 圖3為參比制劑血藥濃度-時間曲線。
【具體實施方式】：
[0044] 現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，應理解為這些實施例僅用于 例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見 的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0045] 因雷貝拉唑鈉在堿性條件下較穩(wěn)定，為保證產(chǎn)品穩(wěn)定性，首先篩選本品的堿性穩(wěn) 定劑，初步擬定如下處方進行處方篩選
[0046] 表一
[0049] 制備方法
[0050] 將各原輔料分別過80目篩，按處方量分別稱取原輔料，將雷貝拉唑鈉及相應處方 中的甘露醇、交聯(lián)聚維酮、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氧化鎂、無水碳酸鈉、無水亞硫酸鈉混合均 勻，加入適量粘合劑制軟材，用20目篩制粒，置烘箱中40°C通風干燥，20目篩整粒，加入硬 脂富馬酸鈉混合均勻，壓片，即得。
[0051] 將所制得的片芯分別于高溫60°C下放置10天，通過片芯的顏色與有關(guān)物質(zhì)變化 情況來初步考察輔料體系對雷貝拉唑鈉的保護作用結(jié)果如下
[0052] 表二
[0053]
[0054] 根據(jù)以上結(jié)果，氫氧化鈉因其具有強吸濕性，壓片過程中易粘沖。使用氫氧化鈣明 顯延長片芯的崩解并且可壓性不佳，易發(fā)生裂片。使用氧化鎂片面變灰色。單獨使用無水 碳酸鈉比單獨使用無水亞硫酸鈉產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)少，更穩(wěn)定，但相比無水碳酸鈉與無水亞硫 酸鈉聯(lián)用對本品穩(wěn)定性較差，因此初步確定處方七輔料體系為本品堿性保護系統(tǒng)。
[0055] 以處方七的輔料體系為基礎(chǔ)，以60°C放置10d的有關(guān)物質(zhì)增加量為指標，對無水 碳酸鈉與無水亞硫酸鈉的比例進行進一步篩選，制定處方中二者比例如下：
[0056] 表三
[0057]
[0058] 根據(jù)以上結(jié)果，所述的穩(wěn)定劑為無水碳酸鈉與無水亞硫酸鈉聯(lián)合應用時，無水碳 酸鈉與無水亞硫酸鈉質(zhì)量比為1~10:1時有關(guān)物質(zhì)增加量在2~4:1時較少，所以更優(yōu)選 比例為2~4:1。
[0059] 針對以上處方所制得的顆粒始終松散易碎，細粉較多，試將粘合劑濃度增大，同時 水崩解劑的用量進行篩選。
[0060] 表四
[0063] 制備方法
[0064] 按照處方量稱取各原輔料；將雷貝拉唑鈉與其他輔料分別按照要求過80目篩；將 雷貝拉唑鈉與甘露醇、無水碳酸鈉、無水亞硫酸鈉及交聯(lián)聚維酮混合均勻，加入適量粘合劑 制干濕適中的軟材；20目尼龍篩網(wǎng)制粒，置烘箱中40°C通風干燥；20目篩整粒；加入相應 的外加輔料混合均勻，壓片，即得。
[0065] 將所制得的片芯分別于高溫60°C下放置10天，通過片芯的顏色變化初步考察輔 料體系對雷貝拉唑鈉的保護作用，處方篩選結(jié)果見表五，自制片芯與市售片芯釋放度比較， 結(jié)果見表六。
[0066] 表五
[0070] 無水碳酸鈉和無水亞硫酸鈉合用可很好的改善雷貝拉唑鈉的穩(wěn)定性，處方十六中 增加交聯(lián)聚維酮的用量同時外加入低取代羥丙基纖維素后，能夠顯著提高崩解速度。與市 售片芯在三羥甲基氨基甲烷緩沖液（PH8.0)中進行釋放度考察，自制片芯與市售片芯釋放 行為相似，且10分鐘點釋放度無明顯差別。因此初步確定處方十六作為片芯處方，繼續(xù)