度骨化醇腸溶片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于度骨化醇制劑領(lǐng)域，具體涉及到度骨化醇腸溶片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 度骨化醇是一種具有生物活性的維生素 D2類似物，可進(jìn)一步形成維生素1 a -D 2， 在肝臟中代謝，對(duì)骨骼和腸道的影響較小。度骨化醇主要作用于甲狀旁腺，能有效地抑制全 段甲狀旁腺激素（iPTH)的分泌，較小程度增加血鈣和血磷濃度。2000年，度骨化醇被FDA 批準(zhǔn)用于降低進(jìn)行性慢性腎透析的SHPT患者的iPTH水平。與骨化三醇相比，高鈣血癥和 高磷血癥的發(fā)生率低更加安全有效，是骨化三醇和阿法骨化醇的升級(jí)換代產(chǎn)品。
[0003] 目前，度骨化醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和注射劑。劑型比較單調(diào)，且生產(chǎn)周期 較長(zhǎng)、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、制劑的物理穩(wěn)定性較差，某些輔料(軟膠囊內(nèi)填充的植物油）穩(wěn)定性也 較差。注射劑的順從性較低。度骨化醇腸溶片在現(xiàn)有技術(shù)中沒有報(bào)道，原因是其不能長(zhǎng)期 穩(wěn)定存在，生物利用度不高，藥物溶出是其限制因素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種有效成分含量高、生物利用度高、穩(wěn)定性好的度骨化 醇腸溶片，既能提高其生物利用度，增加患者順從性，還能降低生產(chǎn)成本。為此，發(fā)明人通過 大量試驗(yàn)研究，最終獲得了本發(fā)明的度骨化醇腸溶片及其制備方法，包括把度骨化醇溶解 于PEG6000來(lái)增加溶出度。
[0005] 本發(fā)明提供一種活性成分含量高、藥物穩(wěn)定性好、生物利用度高的度骨化醇腸溶 片。該腸溶片由片芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為5-15%的腸溶 材料，片芯由下列重量百分比的組分制成： 度骨化醇0. 0005%~0. 0050% PEG6000 20.0-30.0% 填充劑 50.0-70.0% 崩解劑5.0-10.0% 抗氧劑0.01-0.2% 粘合劑適量 潤(rùn)滑劑適量 其優(yōu)選處方中腸溶包衣層包含重量百分比為10%的腸溶材料，片芯由下列重量百分比 的組分制成： 度骨化醇0.0025% PEG6000 25.0% 填充劑65. 0% 崩解劑8.0% 抗氧劑〇. 1% 粘合劑適量 潤(rùn)滑劑適量 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇腸溶片，其中，所述填充劑選自淀粉、乳 糖、糊精、可壓性淀粉、微晶纖維素和糖粉中的一種或幾種。
[0006] 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇腸溶片，其中，所述崩解劑選自羧甲 基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或 幾種。
[0007] 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇腸溶片，其中，所述抗氧劑選自亞硫 酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素 C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、α -生 育酚和沒食子酸丙酯中的一種或幾種。
[0008] 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇腸溶片，其中，所述粘合劑選自淀 粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中一種或幾種。
[0009] 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇腸溶片，其中，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂 酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。
[0010] 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇腸溶片，其中，所述腸溶材料選自醋 酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯和羥丙基纖維素酞酸酯中的一 種或幾種。
[0011] 該片的制備方法為： 1) 稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用； 2) 加熱聚乙二醇6000至50-60°C，加入過篩后的度骨化醇，至溶解，放冷至室溫，微粉 化。
[0012] 3)取過篩后的粘合劑和腸溶材料加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液； 4) 將微粉化度骨化醇混合物、填充劑、崩解劑和抗氧劑按等量遞加法混合均勻，加入上 述粘合劑溶液制成軟材； 5) 用20目篩制粒后，30-50°C下干燥30-60min，過20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻后壓 片，制得片芯。
[0013] 6)用上述包衣溶液對(duì)制得的片芯進(jìn)行流化床包衣，干燥即得。
[0014] 該片的制備方法進(jìn)一步優(yōu)選為： 1) 稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用； 2) 加熱聚乙二醇6000至55°C，加入過篩后的度骨化醇，至溶解，放冷至室溫，微粉化； 3) 取過篩后的粘合劑和腸溶材料加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液； 4) 將微粉化度骨化醇混合物，填充劑，崩解劑和抗氧劑按等量遞增法混合均勻，加入上 述粘合劑溶液制成軟材； 5) 用20目篩制粒后，40°C下干燥45min，過20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻后壓片，制得 片芯； 6) 用上述包衣溶液對(duì)制得的片芯進(jìn)行流化床包衣，干燥即得。
[0015] 本發(fā)明的有益效果是： 1. 該制劑中度骨化醇的含量顯著增加，降低藥物的服用量； 2. 通過制備度骨化醇固體分散體，提高了度骨化醇的溶出速度，其生物利用度顯著提 高，某種程度上減小了光和空氣對(duì)度骨化醇的影響，提高了其穩(wěn)定性。
[0016]
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下邊結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的一種度骨化醇腸溶片及其制備方法進(jìn)一步說明，下 述實(shí)施例是說明性的，不是限定性的，不能以下述實(shí)施例來(lái)限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡是在 本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作出的任何修改、等同的替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0018] 實(shí)施例1度骨化醇腸溶片 1000片的處方為： 片芯由下列重量百分比的組分制成： 度骨化醇2. 5mg PEG6000 65g 可壓性淀粉200g 交聯(lián)聚維酮24g 焦亞硫酸鈉0. 6g 羥丙纖維素適量 滑石粉適量 腸溶包衣層包含重量百分比為10%的醋酸纖維素酞酸酯。
[0019] 1)制備方法為：稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用； 2) 加熱聚乙二醇6000至55°C，加入過篩后的度骨化醇，至溶解，放冷至室溫，微粉化； 3) 取過篩后的羥丙纖維素和醋酸纖維素酞酸酯加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶 液； 4) 將微粉化度骨化醇混合物，可壓性淀粉，交聯(lián)聚維酮和焦亞硫酸鈉按等量遞增法混 合均勾，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 5) 用20目篩制粒后，40°C下干燥45min，過20目篩整粒，加入滑石粉混勻后壓片，制得 片芯； 6) 用上述包衣溶液對(duì)制得的片芯進(jìn)行流化床包衣，干燥即得。
[0020] 實(shí)施例2度骨化醇腸溶片 1000片的處方為： 片芯由下列重量百分比的組分制成： 度骨化醇2. 5mg PEG6000 90g 糊精170g 低取代羥丙基纖維素20g 叔丁基對(duì)羥基茴香醚0. lg 預(yù)膠化淀粉適量 硬脂酸鎂適量 腸溶包衣層包含重量百分比為15%的醋酸纖維素苯三酸酯。
[0021] 1)稱取處方量的原輔料，分別過120目篩備用； 2) 加熱聚乙二醇6000至55°C，加入過篩后的度骨化醇，至溶解，放冷至室溫，微粉化； 3) 取過篩后的預(yù)膠化淀粉和醋酸纖維素苯三酸酯加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣 溶液； 4) 將微粉化度骨化醇混合物，糊精，低取代羥丙基纖維素和叔丁基對(duì)羥基茴香醚按等 量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 5) 用20目篩制粒后，40°C下干燥45min，過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片，只 得片芯； 6) 用上述包衣溶液對(duì)制得的片芯進(jìn)行流化床包衣，干燥即得。
[0022] 實(shí)施例3度骨化醇腸溶片 1000片的處方為： 片芯由下列重量百分比的組分制成： 度骨化醇2. 5mg PEG6000 75g 微晶纖維素120g 乳糖60 g 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉24g 抗壞血酸棕櫚酸酯0. 3g 聚維酮適量 微粉硅膠適量 滑石粉適量。
[0023] 腸溶包衣層包含重量百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。
[0024] 1)稱取處方量的原輔料，分別過80目篩備用； 2)加熱聚乙二醇6000至55°C，加入過篩后的度骨化醇，至溶解，放冷至室溫，微粉化。
[0025] 3)取過篩后的聚維酮和羥丙基纖維素酞酸酯加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣 溶液； 4) 將微粉化度骨化醇混合物，微晶纖維素，乳糖，交聯(lián)羧甲基淀粉