成分。在該 情況下，模擬胃液的于pH 1.2的體外條件足以用于測試。通常無需測試于pH6. 8。
[0068] 另一方面，持續(xù)釋放的藥物組合物具有例如6至12小時或甚至更多的小時的活性 成分釋放，通常在前兩個小時內(nèi)釋放超過10%。在該情況下于pH 1. 2和于pH 6. 8的體外 條件下的測試是有意義的。
[0069] 腸包衣藥物組合物被定義為于pH 1. 2前兩個小時內(nèi)幾乎沒有活性成分的釋放或 少于10%的釋放。在該情況下有意義的測試要求額外地在有和無40%乙醇的介質(zhì)中2小 時后于pH 1.2相末測試耐乙醇性。如果于pH 1.2在具有40%乙醇的介質(zhì)中2小時后的釋 放不超過10%的總劑量，該測試可以于pH 6. 8在10%至80%釋放相中如上所述地繼續(xù)進(jìn) 行。如果于pH 1.2在具有40%乙醇的介質(zhì)中2小時后應(yīng)當(dāng)已經(jīng)釋放超過了 10%，該腸藥 物組合物被認(rèn)為不耐乙醇的影響且不需要于pH 6. 8再進(jìn)行測試。
[0070] 脈沖釋放的藥物組合物被定義為于pH 6. 8在活性成分于脈沖相中相對短的時段 (可以是1或2小時）內(nèi)釋放之前顯示幾乎沒有活性成分釋放或少于10%釋放的經(jīng)定義的 數(shù)小時（可以是4、5、或6小時）的滯后時間。在該情況下有意義的測試要求額外地在具有 40%乙醇的介質(zhì)中于滯后狀態(tài)末測試耐乙醇性。如果于pH 6. 8在具有40%乙醇的介質(zhì)中 于滯后狀態(tài)末釋放不超過10%的總劑量，該測試可以于pH 6. 8在10%至80%釋放相中如 上所述地繼續(xù)進(jìn)行。如果于pH 6. 8在具有40%乙醇的介質(zhì)中于滯后狀態(tài)末應(yīng)當(dāng)已經(jīng)釋放 了超過總劑量的10 %，該脈沖藥物組合物被認(rèn)為是不耐乙醇的影響且不需要于pH 6. 8再 進(jìn)行測試。
[0071] 在40%含乙醇的介質(zhì)的影響下加速或延緩的百分比通過相應(yīng)的單釋放值與它們 所計(jì)算的算術(shù)平均的減法來計(jì)算。取自具有乙醇的介質(zhì)的η釋放值與取自無乙醇的介質(zhì)的 相應(yīng)η釋放值相減并且計(jì)算差值的算術(shù)平均。正結(jié)果表示釋放的加速；負(fù)結(jié)果表示延緩釋 放。
[0072] 滿足這些條件的控釋藥物組合物可被考慮為在與乙醇或含乙醇的飲料的使用相 關(guān)的患者無意或癮行為時阻礙危險的加速釋放或延緩活性化合物。該情形基本與同時或相 續(xù)地攝入控釋藥物形式一起飲用酒精飲料，以致藥物形式在胃或腸中暴露于高的含乙醇的 介質(zhì)。
[0073] 然而，本發(fā)明的目的明確地不是刺激、促進(jìn)或使得與延緩-釋放藥物形式一起消 費(fèi)含乙醇的飲料成為可能，而是緩和或避免故意的或無意的誤用或?yàn)E用的可能的致命結(jié) 果。
[0074] 計(jì)筧實(shí)施例1 :
[0075] 如果由在具有乙醇的介質(zhì)和無乙醇的介質(zhì)中的活性成分釋放計(jì)算的算術(shù)平均為 8% (=正8% )，則由乙醇的影響引起8%的加速。在該情況下控釋藥物組合物被認(rèn)為是耐 乙醇影響的，因?yàn)樵诓怀^20%加速的限度內(nèi)。
[0076] 計(jì)筧實(shí)施例2 ：
[0077] 如果由在具有乙醇的介質(zhì)和無乙醇的介質(zhì)中的活性成分釋放計(jì)算的算術(shù)平均為 負(fù)23%，則由乙醇的影響引起23%的延緩。在該情況下控釋藥物組合物不被認(rèn)為是耐乙醇 影響的，因?yàn)樵诓怀^20%延緩的限度外。
[0078] 測量方法
[0079] 釋放的活性成分的百分比量的測量可以通過在線UV光譜于適于各活性化合物的 波長進(jìn)行。HPLC測定也是可能的。所述方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟悉的。
[0080] 活性成分的釋放可根據(jù)USP測定，特別是USP 32-NF27, General Chapter〈711> ，Dissolution, Apparatus 2 (籃法），Method〈724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General, General Drug Release Standard"，方法 13(100印111，37。〇 )，I 型籃，具 有以下變動：將上述藥物形式于pH 1.2用0.1 N HC1介質(zhì)或者于pH 6. 8用相應(yīng)于人造腸介 質(zhì)的磷酸鹽緩沖劑（歐洲藥典（EP))測試前2小時。使用介質(zhì)中的40%乙醇（v/v)進(jìn)行在 含乙醇的含水介質(zhì)中的測試。如果適當(dāng)?shù)幕驅(qū)τ谔囟ǖ目蒯屗幬锝M合物所需要的，取決于 所包括的活性成分和釋放形式的類型和大?。ㄐ』虼蟮耐枇；蛐』虼蟮钠瑒c籃法不 同槳法可以采用50、100或150rpm。
[0081] 芯
[0082] 根據(jù)本發(fā)明的控釋藥物組合物包含含有藥物活性成分的芯且其可以是無包衣的 丸?；蚪?jīng)包衣的丸粒。術(shù)語丸粒應(yīng)當(dāng)就此包括可以被理解為大尺寸丸粒的顆粒和片。
[0083] 無包衣的丸粒作為芯
[0084] 所述芯可包含無包衣的中性載體丸粒，例如中性空白丸芯（non-pareilles)，其上 活性成分被粘結(jié)在粘合劑中，如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。所述芯可備選地，包含以無包衣的 其中結(jié)合活性成分的聚合物基質(zhì)的形式的無包衣的丸粒。所述芯可包含由結(jié)晶化的活性成 分構(gòu)成的無包衣的丸粒。
[0085] 在芯為無包衣的丸粒的情況下，所述具有賦予耐乙醇性的包衣層的包衣具有首先 為藥物組合物提供所希望的釋放性質(zhì)的功能和其次針對乙醇的影響提供耐性的功能。
[0086] 包衣丸粒作為芯
[0087] 所述芯可包含含有藥物活性成分的包衣丸粒。所述包衣丸粒可以是易于配制的或 商購可得的藥物組合物，其應(yīng)當(dāng)被賦予耐乙醇性的包衣層包衣以致賦予所包含的藥物活性 成分的釋放特性耐乙醇的影響。所述包衣丸?？梢允羌纯提尫诺乃幬锱渲苿?。所述包衣丸 粒可以是持續(xù)釋放的藥物配制劑。所述包衣丸粒可以是腸包衣藥物配制劑。
[0088] 在芯為包衣丸粒的情況下，所述具有賦予耐乙醇性的包衣層的包衣具有提供抵消 乙醇的影響以致保持原有的釋放特征在可接受的加速或延緩的經(jīng)定義的限度內(nèi)實(shí)際上沒 有改變的功能。
[0089] 包衣或無包衣的片作為芯
[0090] 所述芯可以是包衣或無包衣的片，優(yōu)選地在一個方向上具有1~50或10~25mm 的尺寸或長度。所述片可例如具有球、球體、盤或魚雷形。優(yōu)選腸包衣（耐胃性）片可用作 芯。
[0091] 包衣工藝
[0092] 本發(fā)明揭示了通過噴霧工藝優(yōu)選流化床噴霧包衣用賦予耐乙醇性的包衣層包衣 含有活性成分的無包衣或經(jīng)包衣的芯用于制備控釋藥物組合物的方法。
[0093] 無包衣的丸粒的芯的丸?；?br>[0094] 無包衣的丸粒的芯可以在丸粒化工藝中制造。整圓的、具有或不具有中性載體的 包含活性成分的丸粒被制造出來。整圓的、具有或不具有中性載體的包含活性成分的底物 被制造出來。在流化床處理器方法的情況下，液體可施涂于安慰劑丸?；蚱渌m宜的載體 材料，溶劑或抗沉降劑被蒸發(fā)。根據(jù)制備工藝，可添加干燥步驟。噴霧步驟和隨后的干燥可 重復(fù)數(shù)次直至完全施涂了所意圖的藥物活性成分的量。備選地，濕法擠出、熔融擠出、噴霧 干燥、熔融造?；驖穹ㄔ炝？捎糜谥圃鞜o包衣的丸粒。
[0095] 所述活性成分原則上被帶入有機(jī)溶劑或水并混合。為了保證混合物的可噴霧性的 滿意度，通常有必要配制具有相對低粘度的混合物。添加清潔劑，例如Tween，以0. 1至20、 優(yōu)選0. 5至10重量％的濃度，可有利于表面張力的降低。
[0096] 在活性成分之外，所述噴霧懸浮液可包含其它藥物賦形劑：粘合劑如乳糖、聚乙烯 吡咯烷酮（PVP)，保濕劑，崩解助劑，崩解劑，淀粉及其衍生物，糖增溶劑或其它。
[0097] 適當(dāng)?shù)氖┩抗に嚴(yán)缫阎?Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgan g" IjbsrzOgeil? Arzneiformen"[經(jīng) 包衣藥 物形式 Jffissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7,ρρ· 165-196。
[0098] 從教科書中本領(lǐng)域技術(shù)人員已知更多的細(xì)節(jié)。參見，例如：
[0099] -Voigt, R. (1984) :Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [制藥學(xué)工藝 教科書];Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle。
[0100] -Sucker, Η·，F(xiàn)uchs, Ρ·，Speiser, P. :Pharmazeutische Technologie [制藥學(xué)工 藝]，George Thieme Verlag Stuttgart (1991)，特別是 15 和 16 章，ρρ· 626-642。
[0101] -Gennaro, A. , R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88,pp.1567-1573。
[0102] -List, P. H. (1982) :Arzneiformenlehre [藥物形式理論]，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart。
[0103] 丸粒芯可通過如轉(zhuǎn)子凝聚、沉淀或噴霧工藝的方法整圓。特別是超聲渦噴霧工藝 可被應(yīng)用以獲得尚無包衣的丸粒芯的定義大小，例如100-5000 μ m。這具有全部芯體積可用 于負(fù)載活性成分的優(yōu)點(diǎn)?；钚猿煞值呢?fù)載相對于具有惰性芯的實(shí)例可由此再度被提高。直 接壓縮的工藝可用于制造微片芯。在藥物活性成分之外，無包衣的丸粒芯可包含其它藥物 賦形劑：粘合劑如乳糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)，保濕劑，崩解助劑，崩解劑，淀粉及其衍生 物，糖增溶劑或其它。
[0104] 包衣丸粒劑
[0105] 根據(jù)本發(fā)明的控釋藥物組合物，其特征在于賦予耐乙醇性的包衣層基于芯的重量 計(jì)算以至少2、至少3、至少4、至少5、優(yōu)選地10至500重量％的量存在。
[0106] 所述控釋藥物組合物可優(yōu)選地以具有總體平均直徑100-5000 μ m、優(yōu)選100至 2000、最優(yōu)選300至1000 μ m的包衣丸粒（芯）劑、微片劑的形式存在。
[0107] 根據(jù)本發(fā)明的控釋藥物組合物以具有總體介于100至700 μm的范圍內(nèi)的平均直 徑、優(yōu)選超過200 μ m或超過500 μ m或者在介于250和400 μ m的范圍內(nèi)的包衣丸粒（芯） 劑的形式存在。
[0108] 根據(jù)本發(fā)明的控釋藥物組合物以具有總體平均直徑介于1400至5000 μ m、優(yōu)選地 1500至4000、最優(yōu)選地1800至3500 μm的范圍內(nèi)的微片劑或片劑的形式存在。
[0109] 當(dāng)包衣丸粒（芯）具有介于100至700 μπι范圍內(nèi)、優(yōu)選超過200 μπι或超過500 μπι 或在介于250和400 μ m范圍內(nèi)的總體平均直徑，賦予耐乙醇性的包衣層基于芯的重量計(jì)算 可以至少20、至少30、至少50、至少100重量％的量存在。
[0110] 當(dāng)包衣丸粒（芯）具有介于1400至5000 μπι范圍內(nèi)、優(yōu)選超過2000 μπι或超過 2500 μ m或者介于2500和3500 μ m范圍內(nèi)的總體平均直徑，包衣層應(yīng)當(dāng)基于芯的重量計(jì)算 以至少10、至少20、至少30重量％的量存在。
[0111] 微片劑
[0112] 在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明時可以提供微片劑，例如以1至5mm的尺寸，具有賦予耐乙醇性的包 衣層。
[0113] 片劑
[0114] 在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明時可以提供片劑，例如以1至50mm的尺寸，具有耐胃性和耐乙醇性 包衣。
[0115] 聚合物部分a)
[0116] 所述聚合物部分a)由一種或多種水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基 共聚物組成。優(yōu)選地所述聚合物部分a)基于芯的重量計(jì)算以至少3. 0、至少3. 2、至少3. 5、 至少9、至少15、至少25、至少35重量％的量存在。
[0117] 水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物
[0118] 術(shù)語水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物無須表示一種聚合物或共聚物 al)。術(shù)語水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物表示一種或多種聚合物或共聚物 al)的意義。
[0119] 術(shù)語水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物表示囊括在1至14的全 部pH范圍內(nèi)水不溶的或僅在水中可溶脹的那些聚合物或共聚物。
[0120] 乙烯基聚合物源自具有乙烯基基團(tuán)的單體諸如（甲基）丙烯酸單體的聚合反應(yīng)。
[0121] 所述水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物al)基于所述聚合物部分a)的干重以60 至99、75至98、80至95或85至95重量％的量存在于所述聚合物部分a)中。
[0122] 基本中性表示其中如果根本上可包含僅小量離子基團(tuán)的聚合物。即使存在小量的 離子基團(tuán)，此種聚合物的物理-化學(xué)行為與沒有任何離子基團(tuán)的聚合物的物理-化學(xué)行為 幾乎相同。基本中性特別表示其中包含少于5、少于4、少于3、少于2或少于1重量％的單 體殘基具有陰離子型或陽離子型側(cè)基團(tuán)的聚合物。優(yōu)選地水不溶性中性乙烯基聚合物或共 聚物不包含任何陽離子型基團(tuán)。最優(yōu)選地水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物根 本不包含任何離子基團(tuán)并因此是中性的水不溶性乙烯基聚合物（100%中性）。
[0123] 由5或10重量％的含陽離子型季銨基團(tuán)的單體殘基構(gòu)成的水不溶性（甲基）丙 烯酸聚合物，例如類型EUDRAGIT? RS或EUDRAGIT? RL，不適于本發(fā)明的目的，因?yàn)樗@ 得的藥物組合物不足以耐40%乙醇的影響。因此包含至少1重量％、至少2%、至少3%、至 少4%或至少5重量％的單體殘基具有陽離子型季銨基團(tuán)的水不溶性（甲基）丙烯酸聚合 物可排除于本發(fā)明的范圍。
[0124] 一般而言，只有一種或一類水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物存在于 藥物組合物中。然而，還可能的是，如果適當(dāng)?shù)?，兩種或更多種水不溶性聚合物或共聚物或 者類型的此種聚合物或共聚物彼此相鄰或在混合物中存在。
[0125] 聚乙酸乙烯酯型水不溶性聚合物
[0126] 適宜的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物可以是聚乙酸乙烯酯聚合物 類或衍生自其的共聚物。
[0127] 水不溶性聚乙酸乙烯酯類聚合物或共聚物的實(shí)例是聚乙酸乙烯酯 (PVAc，Kollicoat)、乙烯乙酸酯-乙烯吡咯烷酮-共聚物（Kol 1 idon? VA64)。
[0128] 水不溶性（甲基）丙烯酸系共聚物
[0129] 適宜的水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或共聚物可以最優(yōu)選（甲基）丙烯酸 系共聚物類。
[0130] 中性（甲基）丙烯酸酯共聚物（EUDIAGIT? NE型）
[0131] 中性或基本中性甲基丙烯酸酯共聚物由至少多于95重量％程度的、特別是至少 98重量％程度的、優(yōu)選至少99重量％程度的、更優(yōu)選100重量％程度的（甲基）丙烯酸酯 單體具有中性殘基，特別是Cl-至C4-烷基殘基。
[0132] 適宜的具有中性殘基的（甲基）丙烯酸酯單體是，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯 酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。優(yōu)選是甲基丙烯酸甲酯、 丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
[0133] 具有離子殘基的甲基丙烯酸酯單體，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以以少于5 重量％、優(yōu)選不超過2重量％、更優(yōu)選不超過1或0. 05至1重量％的小量存在。
[0134] 適宜的實(shí)例是由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯 和0至少于5重量％、優(yōu)選地0至2或0. 05至1重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸構(gòu)成的中性 或?qū)嶋H上中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物（EUDRAGIT? NE型）。
[0135] EUDRAGIT? NE和Eudragit? \M是由30重量％的丙稀酸乙酯和70重量％ 的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單元構(gòu)成的共聚物。
[0136] 適宜的水不溶性聚合物是由多于95直至100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 至C4_烷基酯和少于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單元構(gòu)成的共聚物。
[0137] 賦形劑部分b)
[0138] 所述賦予耐乙醇性的包衣層還包含由如下賦形劑組成的賦形劑部分b):
[0139] bl) 100至250重量％的非多孔型惰性潤滑劑，
[0140] b2) 1至35重量％的纖維素化合物，
[0141] b3)0. 1至25重量％的乳化劑和附加或可替代于b3)的，
[0142] b4)0. 1至30重量％的增塑劑
[0143] 其中賦形劑部分b)的賦形劑分別