含有萘甲酸衍生物、過氧化苯甲酰和成膜劑的組合物的制作方法
【專利說明】含有萘甲酸衍生物、過氧化苯甲釀和成膜劑的組合物
[0001] 本申請(qǐng)是2008年12月1日提交的題為"含有至少一種萘甲酸衍生物、過 氧化苯甲酰和至少一種成膜劑的組合物、它們的制備方法及其用途"、國家申請(qǐng)?zhí)枮?200880118297. 4 (PCT/FR2008/052169)的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于局部施用的組合物，這種組合物的制備方法以及它們作為美容或 藥物產(chǎn)品的用途，所述組合物為特別地用于治療痤瘡。
【背景技術(shù)】
[0003] 痤瘡是一種在富含皮脂腺的皮膚（臉、肩部區(qū)域、手臂和間擦部 (intertrigineuses)區(qū)域）發(fā)作的常見的多因素的病狀。它是一種最常見的皮膚病。下面 5個(gè)發(fā)病機(jī)理因素在痤瘡的形成中起決定性作用：
[0004] 1.遺傳易感性；
[0005] 2.皮脂（皮脂溢）的過產(chǎn)生；
[0006] 3.男性激素；
[0007] 4.毛囊角質(zhì)化紊亂（黑頭粉刺生成（com6dogen6se));以及
[0008] 5.細(xì)菌定殖（colonisation)和發(fā)炎因素。
[0009] 存在多種痤瘡形式，它們?nèi)抗餐囊蛩貫閭γ移ぶ佟Ｌ貏e可以提及聚 合性痤瘡（acn6 conglobata)，頸背的瘢痕瘤痤瘡（acn6:ch0l〇'i_de)，藥物性痤瘡（acn6 m6dicamenteuse)，復(fù)發(fā)性栗粒狀痤瘡（acn6 miliaire r6cidivante)，壞死性痤瘡（acn6 n6crotique)，新生兒痤瘡（acn6 neonatorum)，經(jīng)期前痤瘡（acn6 pr6menstruelle)， 職業(yè)性痤瘡（acn6 professionnelle)，酒渣鼻痤瘡（acn6 rosac6e)，老年性痤瘡（acn6 s6nile)，日曬痤瘡（acn6 solaire)和尋常性痤瘡（acn6 vulgaire)。
[0010] 尋常性痤瘡，也稱為多態(tài)性青少年痤瘡（acn6 juv6nile polymorphe)是最為常見 的。這種痤瘡包括四個(gè)階段，但不一定經(jīng)過所有的階段：
[0011] -第1階段對(duì)應(yīng)著黑頭粉刺性痤瘡（acn6 com6donienne)，其特征是大量開放和/ 或封閉的黑頭粉刺（com6dons)和細(xì)小囊腫（microkystes);
[0012] -第2階段，或丘疹膿皰型痤瘡（acn6 papulopustuleuse)，其嚴(yán)重程度從輕微到 中等。其特征是存在開放和/或封閉的黑頭粉刺、小囊腫，還存在紅色丘疹（papules)和膿 皰（pustules)。其主要出現(xiàn)在臉部并留下少許疤痕；
[0013] -第3階段，或丘疹黑頭粉刺型痤瘡（acn6 papulocom6donienne)，其更為嚴(yán)重，并 延伸到背，胸和肩。其伴隨有更大量的疤痕；
[0014] -第4階段，或結(jié)節(jié)囊性痤瘡（acn6 nodulokystique)，其伴隨有大量癥痕。其出 現(xiàn)結(jié)節(jié)和具有疼痛的和淡紫色的大體積膿皰。
[0015] 如上所述的不同痤瘡形式的可用活性劑如抗脂溢性劑和抗感染劑，例如過氧化苯 甲酰（尤其是Pierre Fabre公司出售的產(chǎn)品Eclaran?)，用類視黃醇如維甲酸（尤其是 Galderma公司出售的產(chǎn)品Retacnyl? )或用異維甲酸（由Laboratoires Roche出售的 產(chǎn)品嚴(yán)0_社0_01^效11?_)，或用萘甲酸衍生物進(jìn)行治療。萘甲酸衍生物，特別如6-[3-(1-金剛 烷基）-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸（通常被稱作阿達(dá)帕林（adapalfene) (Galderma公司出 售的產(chǎn)品Differine?))，被廣泛地描述并已知為與維甲酸同樣有效的治療痤瘡的活性成 分。
[0016] 幾種局部治療（抗生素、類視黃醇、過氧化物、鋅）的組合還用于皮膚病學(xué)以便可 以增強(qiáng)活性成分的效果和減少它們的毒性（Cunliffe W. J.，J. Dermatol. Treat.，2000, 11 (suppl. 2)，S13-S14)。不同皮膚病學(xué)產(chǎn)品的多重施用對(duì)于患者可能是相當(dāng)麻煩和要求技能 的。
[0017] 因此可理解的是，在穩(wěn)定的組合物中尋求獲得對(duì)所述皮膚病學(xué)狀態(tài)的新的治療效 果的益處，該組合物提供優(yōu)良的美容性并其可以僅施用一次和對(duì)于患者來說輕松使用。
[0018] 在由本領(lǐng)域的技術(shù)人員提出的整套治療中，沒有促使將過氧化苯甲酰和類視黃醇 組合在同一組合物中。
[0019] 然而，這樣的組合物的配制具有幾個(gè)問題。
[0020] 首先，過氧化苯甲酰的效果與當(dāng)它與皮膚接觸時(shí)它的分解有關(guān)。因?yàn)?，是在該分?期間產(chǎn)生的自由基的氧化性質(zhì)導(dǎo)致所期望效果。因此，為了保持過氧化苯甲酰的最優(yōu)效果， 防止它在使用之前（即，在儲(chǔ)存期間）的分解是重要的。
[0021] 然而，過氧化苯甲酰是不穩(wěn)定的化學(xué)化合物，這使得它在最終產(chǎn)品中難于配制。
[0022] 過氧化苯甲酰的溶解性和穩(wěn)定性已經(jīng)由Chellquist等人在乙醇、丙二醇和 聚乙二醇400(PEG400)與水的不同混合物中進(jìn)行了研究（Chellquist E.M.和Gorman ff. G. , Pharm. Res. , 1992, Vol. 9:1341-1346).
[0023] 而且該文件精確說明了過氧化苯甲酰的穩(wěn)定性強(qiáng)烈地受到制劑的化學(xué)組成和貯 存溫度的影響。過氧化苯甲酰是極其活性的并且在低溫溶液中由于它的過氧鍵的不穩(wěn)定性 而被降解。
[0024] 作者因此注意到溶液形式的過氧化苯甲酰在所研究的溶劑中根據(jù)溶劑類型和它 的濃度較快或較慢地被降解。
[0025] 在40°C過氧化苯甲酰在PEG 400中（0. 5mg/g)、在乙醇中和在丙二醇中的降解時(shí) 間分別地是1、4、29和53天。這樣的降解使其不能制備用于銷售的產(chǎn)品。
[0026] 另一個(gè)在制備同時(shí)包含過氧化苯甲酰和類視黃醇的組合物中要克服的困難是大 多數(shù)類視黃醇對(duì)自然氧化作用、可見光和紫外線是特別敏感的，過氧化苯甲酰是強(qiáng)氧化劑， 在同一制劑中的這些化合物的化學(xué)相容性從物理和化學(xué)角度提出了許多穩(wěn)定性問題。
[0027] 對(duì)兩種類視黃醇的穩(wěn)定性的研究通過組合兩種銷售獲得的產(chǎn)品來進(jìn)行，其中一 種包含類視黃醇（維甲酸或者阿達(dá)帕林）和第二種基于過氧化苯甲酰（B.Martinetal等 人·，Br. J. Dermatol. (1998) 139，（suppl. 52)，8-11)。
[0028] 基于過氧化苯甲酰的制劑的存在引起對(duì)氧化作用敏感的類視黃醇非常快速的降 解：測量出在2小時(shí)內(nèi)50%的維甲酸被降解，在24小時(shí)內(nèi)95%被降解。在其中類視黃醇是 阿達(dá)帕林的組合物中，在24小時(shí)內(nèi)沒有測量到阿達(dá)帕林的降解。該研究證實(shí)過氧化苯甲酰 隨著時(shí)間通過在最終產(chǎn)品中逐漸鹽析出苯甲酸而被降解和降解對(duì)氧化作用敏感的類視黃 醇。
[0029] 然而，明顯的是過氧化苯甲酰和類視黃醇的降解是不希望的，這是因?yàn)樗泻τ?包含它們的組合物的效果。
[0030] 既然通常已知的是過氧化苯甲酰的存在使這類組合物在化學(xué)上和物理上不穩(wěn)定， 沒有動(dòng)機(jī)促使將這兩種活性劑組合以獲得穩(wěn)定組合物。
[0031] 而且，本領(lǐng)域的技術(shù)人員不斷地設(shè)法改善包含過氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物的組 合物的效果和耐受性。用于改善效果的解決方案的一種是提高在組合物中存在的活性劑的 量或者提高治療時(shí)間。這種改進(jìn)通常導(dǎo)致所引起的刺激的提高。因此，需要生產(chǎn)可以進(jìn)一 步改善活性成分的耐受性的組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0032] 本發(fā)明提出解決的一個(gè)問題為獲得穩(wěn)定的并且比現(xiàn)有技術(shù)的那些更少刺激性的 組合物。這種組合物而且應(yīng)該促進(jìn)呈分散形式的活性成分的體表滲透。
[0033] 據(jù)知，申請(qǐng)人已經(jīng)令人驚訝地證明已知用于向組合物提供成膜效果的成分也可以 改善兩種刺激性活性成分（如抗痤瘡活性成分，特別地過氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物，如 阿達(dá)帕林）的組合的耐受性。
[0034] 因此，本發(fā)明的目的之一是提供特別有效的用于局部施用的組合物，其包含至少 一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰，而不具有將阻止受試者在或長或短時(shí)間使用它的明顯 刺激性效果。
[0035] 本發(fā)明的第一個(gè)目的為用于局部施用的組合物，其在在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中 包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑，所述萘甲酸衍生物在所述 組合物中為分散形式。
[0036] 因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是組合物，優(yōu)選地為藥物組合物，尤其用于局部施用， 其在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中至少包含：
[0037] (i)萘甲酸衍生物，
[0038] (ii)過氧化苯甲酰，和
[0039] (iii)成膜劑，
[0040] 所述萘甲酸衍生物和所述過氧化苯甲酰在所述組合物中呈分散形式。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于"呈分散形式的活性劑"，理解為被懸浮在給定的載體中的固體 顆粒的活性成分。這樣的顆粒尤其具有大于10 y m的尺寸。
[0042] 有利地，類視黃醇和過氧化苯甲酰的粒度分布使得至少在數(shù)量上80%的顆粒，優(yōu) 選地在數(shù)量上至少90 %的顆粒具有低于25 μ m的直徑和在數(shù)量上至少99 %的顆粒具有低 于100 μ m的直徑。
[0043] 本發(fā)明的第二個(gè)目的為用于局部施用的組合物的制備方法，特征在于它包含以下 步驟：使包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰的在生理學(xué)上可接受的載體與至少一 種成膜劑混合，所述萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰在所述組合物中為分散形式。對(duì)于"在生 理學(xué)上可接受的載體"，理解為與皮膚、粘膜和/或表皮性組織相容的載體。
[0044] 最后，本發(fā)明的第三個(gè)目的是如上所述的組合物用于制備藥物的用途，所述 藥物用于治療和/或預(yù)防與涉及細(xì)胞分化和增殖的角（質(zhì)）化紊亂（d6sordre de la k6ratinisation)相關(guān)的皮膚學(xué)病癥，尤其用于預(yù)防和/或治療黑頭粉刺性痤瘡（acn6s com6doniennes)、尋常性痤瘡、丘疹膿皰性痤瘡（acn6s papulopustuleuse)、丘疹黑頭粉 刺性痤瘡（acnes papulocom6doniennes)、結(jié)節(jié)囊性痤瘡、多態(tài)性痤瘡、酒渣鼻痤瘡（acnes rosac6es)、聚合性痤瘡、老年性痤瘡、或繼發(fā)性痤瘡如日曬痤瘡以及藥物性痤瘡或職業(yè)性 座瘡。
[0045] 當(dāng)組合物在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲 酰和至少一種成膜劑時(shí)，所述萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰在所述組合物中為分散形式， 其顯示出非常好的耐受性而不改變已滲入皮膚中的活性劑的量。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的組合物包含過至少一種萘甲酸衍生物、氧化苯甲酰和至少一種成膜 劑。
[0047] 萘甲酸為下式的化合物：
[0049] 對(duì)于"萘甲酸衍生物"，理解為式（I)的化合物：
[0051] 其中R表示氫原子、羥基、具有1-4個(gè)碳原子的支化或非支化的烷基、具有1-10個(gè) 碳原子的烷氧基或取代或未取代的脂環(huán)族基團(tuán)。
[0052] 對(duì)于"具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基"，理解為優(yōu)選甲基、乙基、丙基和丁 基。
[0053] 對(duì)于"具有1-10個(gè)碳原子的烷氧基"，理解為優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基、己氧基和癸氧基。
[0054] 對(duì)于"脂環(huán)族基團(tuán)"，理解為優(yōu)選單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，如1-甲基-環(huán)己基或1-金剛烷 基。
[0055] 在可包括在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的萘甲酸衍生物中，有利地選擇6-[3-(1-金 剛烷基）-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸（阿達(dá)帕林），6-[3-(1_金剛烷基）-4-羥基苯 基]-2-萘甲酸，6-[3-(1-金剛烷基）-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸和6-[3-(1_金剛烷 基）-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸。
[0056] 前述的萘甲酸衍生物一般在本發(fā)明的組合物中是分散的形式存在。因此，不溶的 萘甲酸衍生物均勻地分布在本發(fā)明的組合物