一種藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]冠心病亦稱缺血性心臟病或冠狀動脈心臟病。其包括冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈痙攣，其中絕大多數(shù)是由冠狀動脈粥樣硬化所致。心絞痛屬于冠心病中最常見的類型，是冠狀動脈供血不足、心肌急劇且暫時的缺血與缺氧所引起的臨床綜合癥。冠心病心絞痛是一種常見病、多發(fā)病，其致死率僅次于癌癥。我國冠心病平均發(fā)病率為6.42%，其死亡率為1.55%,占死亡構(gòu)成比的25.67%，是心腦血管疾病中威脅人類健康的主要因素之一。
[0003]臨床上常見的治療冠心病的藥物有硝酸甘油、鈣離子通道阻斷劑，然而這些藥物長期服用，會產(chǎn)生頭暈、心跳加快等不良反應。雖然市場上有不少治療心絞痛的中成藥，如冠心疏通膠囊，但由于這些普通膠囊生產(chǎn)工藝較為傳統(tǒng)，有效成分含量較低，導致其生物利用度低，吸收慢。使得藥物的治療效果不理想。
[0004]原兒茶酸，存在于鱗始蕨科植物烏蕨Stenoloma chusanum(L.)Ching的葉，冬青科植物冬青Ilex ch1-nensis Sims的葉等植物中分離提取的單體化合物。該化合物具有抗菌作用，其對綠膿桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、產(chǎn)堿桿菌、枯草桿菌、金黃色葡萄球菌均有不同程度的抑菌作用，亦有祛痰、平喘作用。臨床用于治療慢性氣管炎。
[0005]隱丹參酮，是一種從唇形科植物丹參Salvia Milt1rrhiza Bge.的根及根莖分得的具有生物活性的單體。該化合物具有抗氧化、抗衰老功效，對治療冠心病、心絞痛、心肌損害有一定療效。隱丹參酮對金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌均有抑制作用，對溶血性鏈球菌亦有一定抑制作用。臨床上用于治療冠心病、抗感染、肝炎，麻風病或糖尿病。
[0006]冰片，是從龍腦香的樹脂和揮發(fā)油中取得的結(jié)晶，是近乎純粹的右旋龍腦。龍腦香的樹脂和揮發(fā)油中含有多種萜類成分。除龍腦外，尚含潷草烯、欖香烯、石竹烯、倍半萜，齊墩果酸、麥珠子酸、積雪草酸、龍腦香醇酮、龍腦香二醇酮、古柯二醇等三萜化合物。冰片具有抑菌、抗炎作用、對早期妊娠無明顯引產(chǎn)作用，對中晚期妊娠小鼠具有明顯引產(chǎn)作用。
[0007]丁香酚，丁香酚天然存在于多種精油中，尤以丁香油(含80%)、月桂葉油(含80% )、丁香羅勒油(含60% )含量為最多，在樟腦油、金合歡油、紫羅蘭油、依蘭油中均有存在。丁香酸主要存在于丁香羅勒(Oc1-mumgratissimumL)的油內(nèi)及樟屬肉桂葉的油內(nèi)，是多種芳香油的成分，其中尤以丁香油、桂葉油、羅勒油、月桂油含量最多。丁香酚對致病性真菌、金黃色葡萄球菌、肺炎、痢疾(志賀低)、大腸、變形、結(jié)核等桿菌均有抑制作用。可用于香水、香精、以及各種化妝品香精和皂用香精配方中，還可以用于食用香精的調(diào)配。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)中沒有報道關(guān)于原兒茶酸、隱丹參酮類、冰片、丁香酚的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物具有藥理、藥效作用顯著的特點。
[0010]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:一種藥物組合物，所述藥物組合物是由下述重量百分比的組分制成:原兒茶酸0.5?2%、隱丹參酮1.5?3.5%、冰片65?85%、丁香酸13?30%。
[0011]作為本發(fā)明的優(yōu)選，所述藥物組合物是由下述重量百分比的組分制成:原兒茶酸
1.1?L 5%、隱丹參酮2.0?3.0%、冰片70?80%、丁香酚16?26%。
[0012]作為本發(fā)明的最佳優(yōu)選，所述藥物組合物是由下述重量百分比的組分制成:原兒茶酸1.3%、隱丹參酮2.5%、冰片75.2%、丁香酚21%。
[0013]本發(fā)明所述藥物組合物的劑型為顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑。
[0014]本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療冠心病藥物中的用途。
[0015]所述膠囊劑所使用的輔料可以為，淀粉、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、淀粉漿、糖漿、水、乙醇、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉等。
[0016]所述顆粒劑使用的輔料可以為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖。
[0017]所述片劑使用的輔料可以為，淀粉、糊精、糖粉、碳酸鈣、磷酸鈣、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、滑石粉、硬脂酸鎂等。
[0018]所述滴丸劑所使用的輔料可以為，聚乙二醇類、硬脂酸、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油脂等。
[0019]所述口服液劑使用的輔料可以為蜂蜜、檸檬酸、聚山梨酯類、苯甲酸鈉、苯甲酸及其鹽、山梨酸等。
[0020]所述丸劑使用的輔料可以為水、蜂蜜、糖楽、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等。
[0021]所述軟膠囊劑使用的輔料可以為植物油、PEG400、蜂蠟、甘油、明膠、水等。
[0022]本發(fā)明的有益效果:
[0023]本發(fā)明選擇隱丹參酮能夠?qū)Υ龠M對原兒茶酸的緩慢吸收，并可以顯著改善心肌細胞缺血功能，再配以冰片成分，使得本發(fā)明藥物組合物具有能顯著延長心肌耐缺氧的時間，并能減輕因缺氧而引起的血壓下降，使心率減慢，這對延長心肌耐缺氧時間是有利的。最后再加入丁香酚成分，四藥配合使用，可以發(fā)揮協(xié)同增效，使得藥物組合物具有對心肌細胞缺氧復氧有明顯的保護作用，并且能減少心肌梗死面積，提高超氧化物歧化酶(S0D)活性，降低肌酸激酶(CK)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和乳酸脫氫酶(LDH)活性來改善對大鼠心肌缺血癥狀。四藥合用，可以加強對抗心肌缺血的保護和損傷作用，使得本發(fā)明藥物組合物的療效最佳。
[0024]為了更加充分理解本發(fā)明的實施，下面通過典型的實施例對本發(fā)明做進一步的說明。以下及通過藥效學及藥理實驗，證明本發(fā)明藥物組合物有益的治療效果。1本發(fā)明藥物組合物藥效學實驗
[0025]1.1試驗材料與儀器
[0026]冠心舒通膠囊(陜西步長制藥有限公司)、DMEM高糖培養(yǎng)基(干粉)美國Gibco公司胎牛血清(FBS)(中美合資蘭州民海生物工程有限公司)、注射用青霉素鈉(哈藥集團制藥總廠)、注射用硫酸鏈霉素(華北制藥集團)、胰蛋白酶(美國Amresco公司)、C02恒溫培養(yǎng)箱(德國HERAcell Heraeus公司)、超凈工作臺SW-CJ-1F型(蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司)、倒置顯微鏡XDS-1B型(上海光學儀器廠)、酶聯(lián)免疫檢測儀Model 550型(日本B1-RAD公司)、優(yōu)質(zhì)UPT-1V-5T超純水制備機(成都超純科技有限公司)、BP211D電子天平(德國Startorius公司)、三氣培養(yǎng)箱RJMST2-5000型(北京日捷公司)、96孔培養(yǎng)板(美國Costar公司)、細胞計數(shù)板(上海求精生化試劑儀器有限公司)、GL-3250A磁力攪拌器(海門市其林貝爾儀器制造有限公司)、鑷子、剪刀、培養(yǎng)皿(西安交通大學醫(yī)用器械廠)原兒茶酸(HX-2014-0420)、隱丹參酮(HX-2014-0512)、冰片(HX-20150325B)、原兒茶醛(HX-2014-0817)，沒食子酸(HX-2014-1205)，丹酚酸 B (HX-2014-0521)，丹參素鈉(HX-2014-1013),丹參酮 IIA(HX-2014-0321)，丁香酚(HX-2015-0423)，迷迭香酸(HX-2015-0521)，上述藥物均采購于寶雞浩翔生物技術(shù)有限公司。
[0027]1.2試驗方法
[0028]1.2.1心肌細胞原代培養(yǎng)
[0029]采用酶消化法獲得心肌細胞，將新生SD大鼠乳鼠固定，75%乙醇消毒，開胸，摘取心臟，放入預冷的PBS洗盡血塊，剪去心房，移入另一平皿，將心肌組織剪成約1mm3大小的碎塊，置于三角螺口瓶中，加入0.25%的胰酶與0.016%的II型膠原酶各2.5mL，在磁力攪拌器上磁力消化8次(100r.min \ 35?37°C )，前2次每次5min，后6次每次8min，然后加入含15%小牛血清的DMEM終止消化，1000r.min 1離心5min，棄上清，將各次離心所得的細胞沉淀合并，加入DMEM，制成懸液，計數(shù)后接種6孔板。
[0030]1.2.2心肌細胞的純化
[0031]將6孔板置于37°C培養(yǎng)箱中靜置，自然沉降，lh后上皮細胞及成纖維細胞將貼附于孔板表面，心肌細胞較大未完全貼附。吸出細胞懸液，重復非心肌細胞貼壁1次，最后將第2次吸出的細胞懸液接種于新的孔板進行后續(xù)實驗。
[0032]1.2.3細胞計數(shù)
[0033]用75 %的酒精清洗計數(shù)板和蓋玻片，用微量移液槍吸取20 μ L細胞懸液，在計數(shù)板上蓋玻片的一側(cè)加入，加樣量不要溢出蓋玻片，也不要過少或帶有氣泡，在顯微鏡下用10Χ物鏡觀察計數(shù)板四角大方格中的細胞數(shù)，細胞壓中線時，計數(shù)原則采