一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 癡呆是指精神原性（如早發(fā)性癡呆）的或由損壞腦物質(zhì)的疾?。ㄈ缟窠?jīng)梅毒或動 脈硬化）引起的智力下降，是一種慢性全面性的精神功能紊亂，以緩慢出現(xiàn)的智能減退為 主要臨床特征，包括記憶、思維、理解、判斷、計算等功能的減退和不同程度的人格改變，一 般沒有意識障礙。癡呆可見于各年齡段人群，最常見于老年人群。
[0003] 阿爾茨海默?。ˋD)是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床 上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全 面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱 老年性癡呆。主要表現(xiàn)為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。 根據(jù)認知能力和身體機能的惡化程度分成三個時期。
[0004] 第一階段（1~3年）為輕度癡呆期。表現(xiàn)為記憶減退，對近事遺忘突出；判斷能 力下降，病人不能對事件進行分析、思考、判斷，難以處理復(fù)雜的問題；工作或家務(wù)勞動漫不 經(jīng)心，不能獨立進行購物、經(jīng)濟事務(wù)等，社交困難；盡管仍能做些已熟悉的日常工作，但對新 的事物卻表現(xiàn)出茫然難解，情感淡漠，偶爾激惹，常有多疑；出現(xiàn)時間定向障礙，對所處的場 所和人物能做出定向，對所處地理位置定向困難，復(fù)雜結(jié)構(gòu)的視空間能力差；言語詞匯少， 命名困難。
[0005] 第二階段（2~10年）為中度癡呆期。表現(xiàn)為遠近記憶嚴重受損，簡單結(jié)構(gòu)的視 空間能力下降，時間、地點定向障礙；在處理問題、辨別事物的相似點和差異點方面有嚴重 損害；不能獨立進行室外活動，在穿衣、個人衛(wèi)生以及保持個人儀表方面需要幫助；計算不 能；出現(xiàn)各種神經(jīng)癥狀，可見失語、失用和失認；情感由淡漠變?yōu)榧痹瓴话玻Ｗ邉硬煌?，?見尿失禁。
[0006] 第三階段（8~12年）為重度癡呆期。患者已經(jīng)完全依賴照護者，嚴重記憶力喪 失，僅存片段的記憶；日常生活不能自理，大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見錐體 束征陽性，有強握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏迷，一般死于感染等并發(fā)癥。
[0007] 目前臨床上對于老年癡呆癥一般是對癥治療或者是給予.益智藥或改善認知功 能的藥。對癥治療目的是控制伴發(fā)的精神病理癥狀，臨床上應(yīng)用較多的是抗焦慮藥如有焦 慮、激越、失眠癥狀，可考慮用短效苯二氮卓類藥，如阿普唑侖、奧沙西泮（去甲羥安定）、勞 拉西泮（羅拉）和三唑侖（海樂神）。劑量應(yīng)小且不宜長期應(yīng)用。警惕過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、言 語不清、共濟失調(diào)和步態(tài)不穩(wěn)等副作用。增加白天活動有時比服安眠藥更有效。同時應(yīng)及 時處理其他可誘發(fā)或加劇病人焦慮和失眠的軀體病，如感染、外傷、尿潴留、便秘等。這些藥 物大都具有嚴重的副作用，長期應(yīng)用會對患者身心健康造成影響?，F(xiàn)有的大量研究表明，老 年癡呆等神經(jīng)元退行性疾病與腦組織氧化應(yīng)激及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等因素具有密不可分 的聯(lián)系。中醫(yī)藥是中華民族的醫(yī)藥寶庫，其在治療阿爾茨海默病方面積累了豐富的臨床經(jīng) 驗。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了克服現(xiàn)有阿爾茨海默病化學(xué)治療藥物毒副作用大，治療效果難以持續(xù)的現(xiàn)有 技術(shù)不足，本發(fā)明提供了一種治療阿爾茨海默病的藥物組合物，該中藥組合物療效好，副作 用小，有希望開發(fā)成新的阿爾茨海默病治療藥物。它主要由以下原料制得：無花果10-50 份，麥冬10-20份，淮山藥5-20份，大黃5-15份，川楝子5-10份，雞心藤提取物5-15份，夜 交藤5-15份，炙首烏1-10份，白花蛇舌草5-15份，肉蓯蓉9-15份，川芎9-15份，續(xù)斷5-15 份，荊芥0. 2-9份，淫羊藿5. 5-15份，刺五加6-9份，三七10-15份，其中雞心藤提取物的 制備方法為：取雞心藤干燥品粉碎后過篩，使用50%的丙酮水溶液回流提取2h，過濾，濾渣 再用50%的丙酮水溶液回流提取兩次，合并提取液，離心后將上清液減壓濃縮至相對密度 1. 05-1. 10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得雞心藤提取物。
[0009] 本發(fā)明中藥組合物在中藥組分選擇上以除積痹、散風(fēng)寒、祛風(fēng)濕、強筋骨為主要標 準，所述的中藥組分的入藥部位均為該藥材最常用的入藥部位。本發(fā)明中藥組合物的各位 藥材組合后對于阿爾茨海默病具有顯著的治療效果。本發(fā)明對上述諸味中藥的重量份數(shù)進 行了優(yōu)選，優(yōu)選的條件是中藥配伍使用后藥物對阿爾茨海默病治療效果的增強。作為本發(fā) 明的一個優(yōu)選實施例，本發(fā)明中藥組合物主要由以下重量份的原料制得：無花果30份，麥 冬15份，淮山藥15份，大黃10份，川楝子8份，雞心藤提取物10份，夜交藤10份，炙首烏 6份，白花蛇舌草10份，肉蓯蓉12份，川芎12份，續(xù)斷10份，荊芥5. 5份，淫羊藿10份，刺 五加8份，三七12份。
[0010] 優(yōu)選地，本發(fā)明的中藥組合物還進一步含有半夏8份，黃連5份，丁香9份。三種 中藥組分的加入可進一步增強其對于阿爾茨海默病的治療效果。
[0011] 為了更好地表達本發(fā)明的中藥組合物，本發(fā)明的中藥組合物還可以制備成臨床上 常用的劑型。比如，粉狀制劑、散劑、丸劑、丹劑、膏劑、顆粒劑、口服液、糖漿、片劑、膠囊劑等 制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明中藥組合物按照常規(guī)制備工藝制備成散劑、合劑、片劑或膠囊劑。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種上述所述中藥組合物的制備方法，其主要包含下述步驟：取 處方量上述中藥材碎成粗粉，取連翹、菊花、白芨、茯苓，何首烏，黃芪、黨參、炙首烏，白術(shù)、 赤芍、徐長卿等藥材，加藥材總重量的5-15倍的水，浸泡10-60分鐘，煎煮1-4次，每次1-3 小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 05-1. 25的浸膏，該相對密度是在60攝 氏度下的檢測結(jié)果，加入乙醇至含醇量為60-90 %，靜置24小時，取上清液，回收乙醇至濃 縮至相對密度1. 05-1. 25的浸膏，將浸膏烘干至恒重后粉碎，向其中加入雞心藤提取物，即 得。本領(lǐng)域技術(shù)人員可在該制備方法技術(shù)上制備得到臨床上常用中藥藥物劑型，如片劑、膠 囊劑等。
[0013] 本發(fā)明還請求保護上述中藥組合物在制備治療阿爾茨海默病藥物中的用途。本發(fā) 明藥物組合物在治療阿爾茨海默病時，顯示出顯著治療效果。本發(fā)明藥效實施例19顯示， 空間學(xué)習(xí)記憶能力測定顯示，AD模型組大鼠尋找平臺的時間在第1，2,3,4天分別比空白 組明顯延長（P < 0. 01)，這表明AD模型組大鼠的學(xué)習(xí)能力明顯降低。而中藥組合物高組 (300mg · kg1)大鼠在第1，2,3,4天尋臺潛伏期相比AD模型組大鼠明顯縮短（P < 0.01，P < 0. 05)，中藥組合物低組（lOOmg · kg 4大鼠在前4d的尋臺潛伏期也比AD模型組大鼠有 不同程度的縮短，但縮短程度明顯不如中藥組合物高組（300mg · kg ^，中藥組合物對AD大 鼠腦組織SOD、MDA以及MA0-B活性的影響見表5,實驗結(jié)果顯示：
[0014] 1)與正常對照組相比，AD模型組大鼠 SOD活性呈現(xiàn)降低的趨勢，中藥組合物給 予能改善AD模型組大鼠 S0D活性的趨勢，且中藥組合物大劑量組對S0D活性的改善尤為 明顯，中藥組合物小劑量雖然相比模型組在數(shù)據(jù)上也有一定的增長，但兩者之間無統(tǒng)計 學(xué)意義。2)與正常大鼠相比，AD模型組大鼠腦組織的MDA含量顯著升高，而中藥組合物 (300mg*kg-l)組及中藥組合物（100mg*kg-l)組大鼠腦組織MDA含量較AD模型組的大鼠 明顯降低（P< 0.05)。同時AD模型組大鼠 ΜΑ0-Β活性顯著升高，而給予中藥組合物組大 鼠 ΜΑ0-Β活性則呈現(xiàn)較大程度的降低，與AD模型組有顯著性差別，且中藥組合物對大鼠腦 組織ΜΑ0-Β活性的改變呈劑量依賴性。
[0015] 總之，本發(fā)明藥物組合物在治療阿爾茨海默病方面，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu) 勢：
[0016] 1)與市場所售的藥物相比，本發(fā)明組合物各中藥組分在阿爾茨海默病治療中具有 顯著的協(xié)同作用，不僅能夠顯著改善阿爾茨海默病的癥狀，還能延緩阿爾茨海默病的發(fā)展， 有助于阿爾茨海默病患者的治療過程。其不僅可以改善阿爾茨海默病患者認知能力，而且 可以改變腦組織S0D、MDA以及ΜΑ0-Β活性，從而對阿爾茨海默病實現(xiàn)標本兼治的效果。
[0017] 2)與當前治療阿爾茨海默病的化學(xué)治療藥物相比，本發(fā)明中藥組合物為天然純中 藥制劑，不良反應(yīng)和副作用顯著降低，且本發(fā)明中藥組合物作用全面，藥物治療效果更佳， 顯著提高了阿爾茨海默病患者的用藥依從性，并提高了患者的生活質(zhì)量。
[0018] 3)現(xiàn)有的治療藥物在阿爾茨海默病初期治療效果尚可，但隨著治療時間的延長均 出現(xiàn)明顯的藥物耐受問題，使得藥物對阿爾茨海默病的治療效果下降。本發(fā)明中藥組合物 中含有多種藥物組分，作用靶點眾多，有效地解決了阿爾茨海默病治療藥物的耐受問題，其 對阿爾茨海默病的治療效果不因治療時間延長而下降。
【具體實施方式】
[0019] 以下通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對本發(fā)明進行的變更、組合或替 換，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。下述實施例 中，所述雞心藤提取物的制備方法為：取雞心藤干燥品粉碎