一種治療小兒腹瀉的微乳凝膠膏劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有雙子葉植物綱蒼術(shù)屬植物的未確定結(jié)構(gòu)的醫(yī)藥配制品，還涉及以 非有效成分為特征的凝膠膏劑，該凝膠膏劑可用于治療腹瀉。
【背景技術(shù)】
[0002] 小兒腹瀉是一組由多病原、多因素引起的以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)樘攸c 的兒科常見病，6個月一2歲嬰幼兒發(fā)病率高，是造成小兒營養(yǎng)不良、生長發(fā)育障礙和死亡 的主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)統(tǒng)計，全世界每年大約有10億5歲以下兒童患腹 瀉，其中有400萬~500萬兒童死于腹瀉；2009年聯(lián)合國一項報告指出，全世界每5起兒童 死亡個案中就有一人死于腹瀉。國內(nèi)小兒腹瀉感染性強(qiáng)，發(fā)病率高，主要病原體是腸致病性 大腸桿菌和輪狀病毒，其次是志賀菌、沙門菌、空腸彎曲菌和某些條件致病菌如場球菌等。 衛(wèi)生部將其列為兒科重點防治的"四病"之一，防控需投入龐大的公共衛(wèi)生資源。
[0003]目前西藥治療小兒腹瀉多口服吡哌酸、慶大霉素、氨芐青霉素、紅霉素，或丁胺卡 那霉素等抗生素?？股貙δc道菌群平衡產(chǎn)生強(qiáng)烈的影響，它們可抑制或殺滅敏感菌，促進(jìn) 非敏感菌過度增殖，增加二重感染機(jī)會；腸道正常菌種的數(shù)量、位置、比例發(fā)生改變，導(dǎo)致菌 群失調(diào)；還可使葡萄糖吸收減少，雙糖酶活力下降而發(fā)生腹瀉；在大量殺滅細(xì)菌時，菌體裂 解，產(chǎn)生了高濃度的內(nèi)毒素，內(nèi)毒素入血可增加通透性和過氧化損傷，破壞腸道屏障功能， 抑制肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能和全身免疫力，從而加重腹瀉或使腹瀉迀延。病原體的 變異及新病原的出現(xiàn)、新型抗生素價格昂貴，亦使抗生素為主的治療模式面臨巨大挑戰(zhàn)。
[0004] 中醫(yī)藥防治小兒腹瀉積累了豐富的臨床經(jīng)驗，其中獨特的中藥敷臍療法占有一席 之地。通過對國內(nèi)常用的兒科藥物查詢，目前市場上中藥敷臍止瀉藥品主要有丁桂兒臍貼、 兒瀉康貼膜、小兒止瀉貼、小兒敷臍止瀉散、小兒暖臍膏和十香暖臍膏?！吨袊幍洹?010年 版收載的小兒臍部外敷制劑有兩種，它們分別為小兒腹瀉外敷散、小兒敷臍止瀉散。但是， 上述散劑與貼膏劑均為傳統(tǒng)劑型，工藝多為藥材粉碎，或分散于蜂蠟、凡士林、羊毛脂等脂 溶性基質(zhì)中制備所得，存在有效成分透皮吸收速度慢、累計透過率低、患兒順應(yīng)性不佳等缺 陷，治療小兒腹瀉的效果仍不十分理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在上述不足，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種治療小兒腹瀉 的凝膠膏劑，該凝膠膏劑具有有效成分透皮吸收速度快、累計透過率高和治療效果顯著的 優(yōu)點。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題方案如下：
[0007] -種治療小兒腹瀉的微乳凝膠膏劑，該微乳凝膠膏劑由背襯材料、涂布于背襯材 料上的膏體和蓋襯材料組成，所述的膏體由0. 5~1. 4wt%的有效成分、6. 5~12. 6wt%的 乳化劑和86. 2~92. 4wt %基質(zhì)制成，其中，
[0008] 所述有效成分由以下重量百分比的揮發(fā)油組成：砂仁揮發(fā)油20. 5~25. 2wt%、蒼 術(shù)揮發(fā)油20. 7~25. 2wt%、肉桂揮發(fā)油17. 0~21. 2wt%和丁香揮發(fā)油29. 1~35. 4wt%;
[0009] 所述的乳化劑由聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰（英文名為Solutol HS15)和1,2-丙 二醇組成，二者的重量比為1 : 1;
[0010] 所述的基質(zhì)由以下重量百分比的原料組成：聚丙烯酸鈉4. 8~8. lwt%，甘羥鋁 0· 39~0· 57wt%，甘油29. 3~44. 5wt%，聚乙烯吡咯烷酮1. 9~3. 3wt%，乙二胺四乙酸 二鈉 (λ 09~(λ 16wt %，酒石酸(λ 008~(λ 02wt %，維生素 Ε(λ 58~(λ 80wt %，其余為水；
[0011] 所述的膏體是先將乳化劑加入至有效成分中制成油相，再加入水制成0/W型微 乳，然后將0/W型微乳與剩余的基質(zhì)混合制成；
[0012] 上述中藥揮發(fā)油由以下方法制得：取砂仁、蒼術(shù)、肉桂和丁香的藥材粉末，分別加 入15倍量水浸泡30分鐘，在100°C的條件下回流提取；收集揮發(fā)油，分別得到砂仁揮發(fā)油、 蒼術(shù)揮發(fā)油、肉桂揮發(fā)油和丁香揮發(fā)油。
[0013] 上述微乳凝膠膏劑中，所述的有效成分的最佳配比為砂仁揮發(fā)油23. 4wt%、蒼術(shù) 揮發(fā)油23. 9wt%、肉桂揮發(fā)油20. lwt%和丁香揮發(fā)油32. 6wt%。
[0014] 上述膏體中，所述的微乳油相最佳方案由重量比為有效成分：乳化劑=1 :10的有 效成分和乳化劑組成。
[0015] 本發(fā)明所述治療小兒腹瀉的微乳凝膠膏劑，其中，所述的背襯材料為無紡布；所述 的蓋襯材料為鋁箱-聚乙烯復(fù)合膜。
[0016] 上述微乳凝膠膏劑的制備方法包括以下步驟：
[0017] (1)將聚乙烯吡咯烷酮溶解于水后，加入乙二胺四乙酸二鈉，制得組分B ;
[0018] (2)將聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、甘油、維生素 E，攪拌均勻，制得組分A ;
[0019] (3)將乳化劑加入到有效成分中，混勻，濾過，得油相；將所得油相與剩余的水混 合并充分乳化，制成0/W型微乳；
[0020] (4)先將組分A與組分B混均后加入0/W型微乳，攪拌混均后，加入酒石酸，繼續(xù)攪 拌均勻，制得膏體；
[0021] (5)將膏體涂布于背襯材料上，蓋上蓋襯材料，即可。
[0022] 本發(fā)明將有效成分制成水包油型微乳（0/W)再分散于水溶性基質(zhì)制備粘性適宜 的微乳凝膠膏劑（巴布劑），提高了藥物透皮吸收速度，改善患兒順應(yīng)性，具有顯著的治療 優(yōu)越性。
[0023] 此外，本發(fā)明所述的微乳凝膠膏劑按中醫(yī)的配伍原則由砂仁、蒼術(shù)、肉桂和丁香四 味的揮發(fā)油組成，具有化濕運(yùn)脾，溫中止瀉的效果。與現(xiàn)有的丁桂兒臍貼相比，本發(fā)明可顯 著抑制對番瀉葉所致小鼠腹瀉的作用。
【附圖說明】
[0024] 圖1為桂皮醛的HPLC圖譜（230nm)。
[0025] 圖2為丁香酚的HPLC圖譜（230nm)。
【具體實施方式】
[0026] 實施例1 (揮發(fā)油的制備例）
[0027] 稱取砂仁、蒼術(shù)、肉桂和丁香藥的藥材粉末（中粉）各10kg，分別加入15倍量水 浸泡30分鐘，在100°C的條件下回流提?。皇占瘬]發(fā)油，分別得到砂仁揮發(fā)油400ml、蒼術(shù)揮 發(fā)油150ml、肉桂揮發(fā)油200ml和丁香揮發(fā)油500ml。所制得的四種揮發(fā)油分別密封避光保 存，供下述實施例2~4使用。
[0028] 實施例2
[0029] (1)處方
[0030] (1. 1)有效成分：砂仁揮發(fā)油39. 8g，蒼術(shù)揮發(fā)油40. 6g，肉桂揮發(fā)油34. 2g，丁香揮 發(fā)油55. 4g。本例中四種揮發(fā)油的總重量是170g。
[0031] (1. 2)乳化劑：Solutol HS15 850g，1，2-丙二醇 850g。
[0032] (1· 3)基質(zhì)：NP700 1000g，PVP K90 400g，甘羥鋁 80g，甘油 6000g，EDTA-2Na20g， 維生素 ElOOg，酒石酸2g，水8130g。
[0033] (2)制備膏體
[0034] (2. 1)取上述處方量的四種揮發(fā)油，混合均勾，制得有效成分。
[0035] (2. 2)將聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、甘油、維生素 E，攪拌均勻，制得組分A ;
[0036] (2. 3)將聚乙烯吡咯烷酮溶解于6000g水后，加入乙二胺四乙酸二鈉，制得組分 B ；
[0037] (2. 4)將乳化劑加入到有效成分中，混勾，濾過，得油相；將所得油相與剩余的水 混合并在常溫條件下，1400r/min攪拌20分鐘，制成0/W型微乳；
[0038] (2. 5)先將組分A與組分B混均后加入0/W型微乳，攪拌混均后，加入酒石酸，繼續(xù) 攪拌均勻，制得膏體；
[0039] (2. 6)將膏體2. 5g以半徑約為2. 5cm或者以面積5 X 5cm2涂布于無紡布上，蓋上 鋁箱-聚乙烯復(fù)合膜，即可。
[0040] 實施例3
[0041] ⑴處方
[0042] (1. 1)有效成分：砂仁揮發(fā)油27g，蒼術(shù)揮發(fā)油28g，肉桂揮發(fā)油26g，丁香揮發(fā)油 43g。本例中四種揮發(fā)油的總重量是124g。
[0043] (1. 2)乳化劑：Solutol HS15 660g，1，2-丙二醇 660g。
[0044] (1· 3)基質(zhì)：NP700 840g，PVP K90 355g，甘羥鋁 68g，甘油 5009g，EDTA-2Nal4. 5g， 維生素 E97g，酒石酸1. 5g，水9776g。
[0045] (2)制備膏體
[0046] (2. 1)取上述處方量的四種揮發(fā)油，混合均勻，制得有效成分。
[0047] (2. 2)將聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、甘油，維生素 E，攪拌均勻，制得組分A ;
[0048] (2. 3)將聚乙烯吡咯烷酮溶解于7214g水后，加入乙二胺四乙酸二鈉，制得組分 B ；
[0049] (2. 4)將乳化劑加入到有效成分中，混勾，濾過，得油相；將所得油相與剩余的水 混合并在常溫條件下，1400