(+)_兒茶素的54種代謝產(chǎn)物中，有5種具有和（+)_兒茶素的藥理作用相關(guān)的生 物活性（Liang J，Xu F，Zhang Y Z，et al.Biomed Chromatogr，2014, 28(3) :401 ~411)。
[0090] 此外，據(jù)文獻(xiàn)報道，小檗堿及其代謝產(chǎn)物藥根堿、非洲防己堿、9-去甲基小檗堿和 demethyleneberberine 均具有降脂作用（Zhou Y，Cao S，Wang Y，et al.Fitoterapia, 2014,92 :230~237)，且非洲防己堿降低甘油三酯的活性比小檗堿還強(qiáng)（Cao S，Zhou Y，Xu P，et al.J Ethnopharmacol，2013，149(2) :576 ~582)。30 個姜黃素類成分的代謝產(chǎn)物中 有許多化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相近，而姜黃素類原形成分在血漿及組織中量很少；姜黃素 類的代謝產(chǎn)物具有與原形成分相似的生物活性，如抗癌、抗炎、抗氧化及心臟保護(hù)作用，且 四氫姜黃素顯示更強(qiáng)的抗糖尿病活性；指出姜黃素類可通過原形成分及其代謝產(chǎn)物兩種形 式顯示肝臟、腎臟、神經(jīng)及心臟保護(hù)作用，認(rèn)為這有助于理解姜黃素類的低生物利用度和顯 著的治療作用（Wang K，QiuF. Curr Drug Metab，2013,14(7) :791 ~806)(圖 5) [11]。
[0091] 4. 2. 7中藥中也含有結(jié)構(gòu)非常相近的系列化合物及系列同分異構(gòu)體，也為"疊加作 用"提供眾多的成分來源
[0092] 我們從三七中檢測到53種人參皂苷及三七皂苷類成分，其中42種成分涉及同分 異構(gòu)體：包括一組5種、一組4種、五組3種和九組2種的成分，組內(nèi)各成分互為同分異構(gòu) 體。53種成分中，化學(xué)結(jié)構(gòu)（四環(huán)三萜）屬于A型骨架的有14種化合物，它們之間的差異 僅在于骨架上所連接糖基的數(shù)目（2~6個糖）、糖的種類和糖連接位置的不同；屬于B型 的也有14種化合物，其差異也僅在于骨架上糖基數(shù)目（1~3個糖）、糖種類和糖連接位置； 而兩種骨架的不同點僅在于A型比B型少一個羥基?？梢哉fA型和B型這28種成分的化 學(xué)結(jié)構(gòu)有很大相似性，它們被口服進(jìn)入體內(nèi)以后，很可能會變成許多結(jié)構(gòu)更相近甚至相同 的化合物（劉進(jìn)懷，王璇，蔡少青，等.中藥三七化學(xué)成分的HPLC/ESI-MS分析（英文）[J]. J Chin Pharm Sci，2004(04) :225~237)。有報道人參中檢測到了 334種人參皂苷類成 分（Yang W Z，Ye M，Qiao X，et al.Anal Chim Acta，2012,739 :56 ~66)，數(shù)量如此之多 的這些成分之間結(jié)構(gòu)的相似性更可想而知。再如麻黃中分子式為C3(]H23014的化合物有4種： ephedrannin D4、ephedrannin D5、ephedrannin D6、ephedrannin D7(Zang X, Shang M, Xu F, et al. Molecules,2013,18 :5172 ~5189)。
[0093] 5技術(shù)問題的解決方案
[0094] 基于上述藥理學(xué)、藥物代謝學(xué)和藥物化學(xué)等基本理論以及我們獲得的眾多實驗結(jié) 果，我們提出了中藥藥效物質(zhì)顯效形式的疊加作用及毒性分散效應(yīng)的理論，并提出新型組 合藥物研究開發(fā)的一種全新思路、策略和設(shè)計方案，具體解決方案如下：
[0095] 試問多種或眾多種類的化學(xué)成分（化合物）作用于同一個靶點產(chǎn)生的藥理作用 (藥效）有何優(yōu)點？如果用某種單一化合物的作用來代替這種疊加作用會如何呢？從藥效 的角度講，估計是可以代替的，效果可能是相當(dāng)?shù)摹５?，從毒性角度講，很可能是代替不了 的。我們在前文（3. 3中藥藥效物質(zhì)顯效形式的"毒性分散效應(yīng)"的內(nèi)涵）已經(jīng)解釋了"中 藥為何毒副作用小"的原因。
[0096] 中藥"毒性分散效應(yīng)"學(xué)說啟發(fā)我們提出新藥研制的一個新策略：選擇數(shù)種（或更 多種的）具有相同藥效靶點的不同種類的化合物組合成組合藥物，要求各個化合物具有相 同的藥效作用的靶點，但或多或少具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)；若為具有毒副作用的化合物，則各 個化合物的毒性的性質(zhì)（致毒機(jī)制）或多或少有所不同。由于各種化合物具有同樣的藥效， 而各個化合物的劑量又很低，因此這個組合藥物的毒副作用會明顯較小。這是具有相同靶 點的（化合物的）組合藥物，而不是具有不同靶點的（化合物的）組合藥物。這一點明顯 可區(qū)別于以往的臨床聯(lián)合給藥方案或不同藥物的聯(lián)合制劑（組合藥物）。
[0097] 文獻(xiàn)（張永祥，周文霞，程肖蕊.中藥復(fù)方的多靶點作用機(jī)制研究[M]//李學(xué) 軍.多靶點藥物研究及應(yīng)用.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011 :434~439)指出，"網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)" 概念的提出，使人們對藥物的多靶點綜合作用有了更多的期待，希望能發(fā)現(xiàn)可以干擾"致病 網(wǎng)絡(luò)"而不是只作用于"致病基因"的多靶點藥物（依然是單一化合物的藥物），因為多靶 點藥物將比單一靶點藥物更有效。我們可以期待多靶點藥物有更好的臨床療效，但是，不一 定能夠期待在改善臨床安全性方面有更好的結(jié)果，因為，即使是多靶點藥物，其依然是一種 化合物，其具有的毒性基團(tuán)在各個分子中是相同的，不符合前述"毒性分散效應(yīng)"學(xué)說的原 理，因而分子的毒性在用藥劑量下比較容易表現(xiàn)出來。而我們的藥物設(shè)計，其特點是可以保 證藥效好的前提下，明顯減低藥物的毒副作用。
[0098] 我們進(jìn)行如下制藥設(shè)計：參照"毒性分散效應(yīng)"學(xué)說的原理，選擇（或篩選出）2種 以上或更多種類的（化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的）具有相同藥效靶點的單靶點或多靶點藥物，將它們 組成具有"疊加作用"的組合藥物，這可以期待獲得毒性大大降低的藥物。
[0099] 進(jìn)行這樣的藥物組合時，要求參照每一個化合物（藥物）的單獨給藥時的最低有 效劑量，以最低有效劑量約1/n (或稍高于1/n但不超過2/n)的藥量組合η (η = 2~100 或更多）種化合物成為組合藥物，以這樣的組合藥量作為該組合藥物的給藥劑量的制定依 據(jù)。組合藥物時，可應(yīng)用藥物的傳統(tǒng)制劑技術(shù)或最新制劑技術(shù)，將組合藥物做成片劑、膠囊、 注射劑、膏劑、氣霧劑、溶液劑等傳統(tǒng)藥劑或最新先進(jìn)劑型。
[0100] 我們設(shè)想研發(fā)一個具有10種（或10種以上）化合物組成的上述組合藥物，這些 化合物中的每一種化合物之間都具有相同的藥效靶點，由于每一種化合物用量降低到1/10 左右（或1/10以下），其毒性應(yīng)該也會大幅度降低，甚至降低到近1/10 (或者更低）。
[0101] 新型組合藥物的設(shè)計思路和設(shè)計方法，具有如下特征：由2種至上百種的小分子 有機(jī)化合物組成組合藥物，其特征在于其中所有的化合物具有相同藥效基團(tuán)或相關(guān)藥效基 團(tuán)，可以作用于相同靶點（包括受體、酶、離子通道、跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、基因、核酸等），包 括作用于相同的單一靶點或作用于相同的多個靶點，各個化合物之間產(chǎn)生相同生理/藥理 效應(yīng)；這些化合物以明顯低于各自單獨給藥時的最低有效劑量的藥量組合在一起，它們在 靶點上可以產(chǎn)生疊加作用而發(fā)揮藥效；這些化合物具有毒性，但因各個化合物的毒性基團(tuán) 有所不同，它們的毒性主要分別作用在不同的毒性靶點上，因而產(chǎn)生不同性質(zhì)的毒性，從而 分散了組合藥物的毒性，使組合藥物的整體毒性明顯比較低，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于組合藥物中任何 一種化合物單獨以其最小有效劑量或以組合藥物的劑量給藥時的毒性。
[0102] 該組合藥物的制藥設(shè)計思路和設(shè)計方案適合于預(yù)防和/或治療心腦血管病、糖尿 病、腫瘤或其他某種疾?。ㄔ斠姳?)的藥物及其制劑的設(shè)計與實施。
[0103] 表2常見疾病表
[0106] 表2常見疾病表（續(xù)）
[0107]
[0109] 或者如上所述組合藥物，其特征在于該組合藥物的制藥設(shè)計思路和設(shè)計方案適合 于預(yù)防和/或治療心腦血管病、糖尿病或腫瘤的藥物及其制劑的設(shè)計與實施。
[0110] 或者如上所述組合藥物，其特征在于該組合藥物的制藥設(shè)計思路和設(shè)計方案適合 于預(yù)防和/或治療心腦血管病、糖尿病、腫瘤以外的某種疾病的藥物及其制劑的設(shè)計與實 施。
[0111] 或者所述組合藥物，其特征在于由4~100種以上的化合物組成；或其特征在于由 5~100種以上的化合物組成；或其特征在于由6~100種以上的化合物組成；或其特征在 于由7~100種以上的化合物組成；或其特征在于由8~100種以上的化合物組成；或其特 征在于由9~100種以上的化合物組成；或其特征在于由10~100種以上的化合物組成； 或其特征在于由10~100種以上的化合物組成；或其特征在于由11~100種以上的化合 物組成；或者其特征在于由4~5種化合物組成；或者其特征在于由6~9種化合物組成； 或者其特征在于由10~20種化合物組成；或者其特征在于由21~100種以上的化合物組 成；或者其特征在于由含有多種化合物的植物藥的有效部位組成；或者其特征在于由含有 多種化合物的動物藥的有效部位物組成。
[0112] (三）技術(shù)效果
[0113] 我們設(shè)想研發(fā)一個具有10種（或10種以上）化合物組成的上述組合藥物，這些 化合物中的每一種化合物之間都具有相同的藥效靶點，由于每一種化合物的用量均降低到 其單獨使用時的最小有效劑量的1/10(或1/10以下），其毒性應(yīng)該也會大幅度降低，甚至降 低到近1/10(或者更低）。由于這些化合物的藥效得到疊加、毒性得到分散（即使存在一些 毒性疊加的情況，藥效疊加效果必定大于毒性疊加效果），因此，可以充分期待獲得高效低 毒的優(yōu)良藥品。
[0114] 而且研發(fā)過程中由于臨床研究中發(fā)現(xiàn)毒性大而遭受失敗的可能性會大大降低，因 而，新藥研發(fā)成本可以大大降低。特別是以往曾作為新藥研究過但被淘汰掉的那些藥效好 但毒性也大的候選藥物（化合物）可以重新進(jìn)入新藥研究程序，加入到組合藥物的研發(fā)行 列。這將為研制成功的新藥增加很多機(jī)會。其社會經(jīng)濟(jì)效益不言而喻。
[0115] 此外，組分中藥或中藥有效部位的新藥，由于符合"多靶點藥物"特征、"疊加作用" 機(jī)制和"毒性分散效應(yīng)"原理，中藥藥效物質(zhì)的"顯效形式"及"疊加作用"的思想為開展組 分中藥新藥或有效部位新藥的研究提供了理論依據(jù)。 【【附圖說明】】
[0116] 圖1藥物A、B聯(lián)用等效線圖（兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時相互作用的等效線圖）
[0117] 圖2顯效形式的疊加作用示意圖（原形藥在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為眾多的代謝產(chǎn)物。具有 活性的原形藥和/或代謝產(chǎn)物單獨可能達(dá)不到藥效濃度，但是它們疊加在一起，就可能達(dá) 到藥效濃度，從而發(fā)揮藥效）
[0118] 圖3中藥藥效物質(zhì)的顯效形式及其疊加作用與協(xié)同作用示意圖（中藥含有眾多結(jié) 構(gòu)類型的化合物，這些化合物在體內(nèi)以原形成分和代謝產(chǎn)物的形式存在，其中一部分應(yīng)該 為顯效形式。各個顯效形式在同一個靶點上具有疊加作用，不同靶點上的疊加作用之間又 會產(chǎn)生協(xié)同作用，共同構(gòu)成了中藥發(fā)揮藥效的藥理學(xué)作用機(jī)制。示意圖中每一個符號如◎、 〇、Λ、?等，都可以想象為代表1~10種或更多種不同的化合物，意味著每一個靶點上會 有數(shù)十種或更多化合物產(chǎn)生疊加作用）
[0119] 圖4毛蕊異黃酮7-0-β -D-葡萄糖苷在大鼠尿中的代謝產(chǎn)物及其代謝途徑（M10、 Μ22、Μ25、Μ27、Μ28為活性代謝產(chǎn)物，帶下劃線的編號表示新代謝產(chǎn)物）
[0120] 圖5姜黃素類成分（curcuminoids)的代謝產(chǎn)物可能的藥理活性（Wang K，Qiu F， Cur