一種新型超聲/磁共振雙模式造影劑及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)成像技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種新型超聲/磁共振雙模式造影劑及其制 備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 分子影像學(xué)是醫(yī)學(xué)影像技術(shù)和分子生物學(xué)結(jié)合的學(xué)科，該學(xué)科利用成像儀器可以 得到機體早期的病變信息。在眾多的影像學(xué)中，超聲成像醫(yī)療成本低，可獲得機體組織任意 斷層的成像圖像，具有成像快、器官運動可見、診斷及時等特點，無痛苦，具有非危險性、非 損傷性；而核磁共振成像，則由于其可進行多參數(shù)成像，提供診斷信息豐富，快速安全，病灶 與正常部位對照明顯，因而現(xiàn)已得到廣泛應(yīng)用。
[0003] 超聲成像是利用超聲波物理特性和人體器官在聲學(xué)上的差異，以波形、曲線和圖 像的形式來體現(xiàn)機體的差異，因而在進行疾病的診斷檢查，超聲成像現(xiàn)已在醫(yī)學(xué)上得到廣 泛應(yīng)用。磁共振成像主要利用生物體不同組織中水分子質(zhì)子在外加磁場影像下產(chǎn)生不同的 共振信號（信號強弱取決于組織內(nèi)水的含量和水質(zhì)子的弛豫時間）來成像。但對于病灶部 位病灶造影不夠明顯，簡單的超聲或核磁成像無法達到病變組織的確認，造成誤診的可能 性提尚°
[0004] 在超聲成像及磁共振成像應(yīng)用方面，造影劑的存在能夠較好的彌補病灶組織造影 分辨率低的問題。例如，超聲造影劑一般是具有空腔結(jié)構(gòu)的材料，而且為了便于后期體內(nèi) 循環(huán)，材料尺寸不宜過大，為了有更好的超聲效果，其他條件一致的情況下（如正常體內(nèi)循 環(huán)、散射性、衰減速度以及循環(huán)過程不破裂等），材料尺寸固定時，空腔越大，對成像效果越 有利；核磁成像造影劑的存在也能更有效的增大病灶與正常組織對比度，從而有利于更早 期、更深層的病灶的發(fā)現(xiàn)。
[0005] 然而，目前在造影劑的研究方面，現(xiàn)有的臨床所使用的造影劑只能用于一種影像 學(xué)手段來檢查，而對于既能用于超聲造影又能用于磁共振造影的造影劑的研究甚少，這無 疑會限制多模式造影技術(shù)的發(fā)展。因此，研究開發(fā)一種雙模式造影劑，即能用于超聲造影和 磁共振造影，則顯得尤為重要。
[0006] 申請?zhí)枮?01410600719. 9的中國發(fā)明專利公布了一種超聲/磁共振雙模態(tài)造影 劑、其制備方法及應(yīng)用，所述的雙模態(tài)造影劑以核磁共振顯影的納米粒子混懸液為原料，經(jīng) 噴霧干燥工藝制成空心球形納米粒子聚集體，構(gòu)建超聲/磁共振顯影功能集于一身的雙模 態(tài)造影劑，其中，核磁共振顯影的納米粒子為超順磁氧化鐵納米粒子、超順磁氧化猛納米粒 子、鐵酸鈷磁性納米粒子、鐵酸錳磁性納米粒子中的一種或幾種的組合物，并且核磁共振顯 影的納米粒子為核殼結(jié)構(gòu)；所述核為超順磁氧化鐵納米粒子、超順磁氧化猛納米粒子、鐵酸 鈷磁性納米粒子、鐵酸錳磁性納米粒子中的一種，殼為二氧化硅。
[0007] 本發(fā)明相比于上述對比專利文獻具有下列優(yōu)點：
[0008] 1)對比專利文獻的技術(shù)方案中，首先合成核磁共振顯影的納米粒子，再進行噴霧 處理，進而得到中空材料，而與對比專利文獻相比，本發(fā)明技術(shù)方案簡單，采用一步法即可 獲得空心納米材料；
[0009] 2)對比專利文獻對核磁共振顯影的納米粒子噴霧后進行處理時，參數(shù)對產(chǎn)品影響 很大，會直接決定產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)形態(tài)，如果參數(shù)選擇不合適，則無法制備出中空球形納米粒子 聚集體，不能作為超聲/磁共振雙模態(tài)造影劑，而本發(fā)明獲得的空心納米材料結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，后 處理不會對產(chǎn)品的形態(tài)產(chǎn)生影響；
[0010] 3)本發(fā)明技術(shù)方案的合成步驟更為簡單，合成得到的納米材料，性能穩(wěn)定，不受后 處理參數(shù)的影響，用于超聲/磁共振雙模態(tài)成像時，持續(xù)時間長，可以重復(fù)成像。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種具有優(yōu)異的水 溶性及生物相容性，兼具超聲成像與核磁共振成像功能的新型超聲/磁共振雙模式造影劑 及其制備方法與應(yīng)用，借助于現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)手段，方便快捷地確診病灶，降低誤診率，為病變 的治療提供保障。
[0012] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0013] -種新型超聲/磁共振雙模式造影劑，該造影劑為表面采用聚乙烯吡咯烷酮修飾 的配位聚合物納米粒子造影劑，該配位聚合物納米粒子造影劑內(nèi)部具有空腔結(jié)構(gòu)，并且所 述的配位聚合物納米粒子造影劑中還摻雜有稀土元素 Ir及Ho。
[0014] 所述的配位聚合物納米粒子造影劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0016] 所述的配位聚合物納米粒子造影劑中，稀土元素 Ir的質(zhì)量百分含量為2-40%，稀 土元素 Ho的質(zhì)量百分含量為1-30%。
[0017] 所述的配位聚合物納米粒子造影劑的粒徑（指外徑）為100-800nm，壁厚為 20_100nm。
[0018] -種新型超聲/磁共振雙模式造影劑的制備方法，該方法具體包括以下步驟：
[0019] (1)配制2-苯基喹啉3, 3' -聯(lián)吡啶二羧酸銥配合物的DMS0溶液；
[0020] (2)配制醋酸鈥的DMS0溶液；
[0021] (3)向步驟⑴的溶液中加入聚乙烯吡咯烷酮，攪拌混合均勾，并升溫至 30-200°C，恒溫 0· l_2h ;
[0022] (4)再加入步驟⑵配制的醋酸鈥的DMS0溶液，反應(yīng)0. l_48h，反應(yīng)結(jié)束后，用去 離子水透析l〇_12h，離心，即制得所述的雙模式造影劑。
[0023] 步驟（1)中所述的2-苯基喹啉3, 3' -聯(lián)吡啶二羧酸銥配合物的質(zhì)量濃度為 0· 01-lOmg/mLo
[0024] 步驟⑵中所述的醋酸鈥的質(zhì)量濃度為0. 01-10mg/mL。
[0025] 所述的2-苯基喹啉3, 3'-聯(lián)吡啶二羧酸銥配合物與聚乙烯吡咯烷酮、醋酸鈥的質(zhì) 量比為：〇· 001-500 :0· 1-50 :0· 001-500。
[0026] -種新型超聲/磁共振雙模式造影劑的應(yīng)用，所述的雙模式造影劑用于超聲造影 成像及磁共振造影成像。
[0027] 本發(fā)明中，所述的2-苯基喹啉3, 3' -聯(lián)吡啶二羧酸銥配合物的合成方法如下：
[0028] 稱取2-苯基喹啉銥二氯橋配合物（0. l_5g)和2, 2' -聯(lián)吡啶-3,3' -二羧酸 (0. 2-10g)置于100mL的三頸燒瓶中，在N2保護下，抽真空5-60分鐘，充1約10-60分鐘； 加入5-15mL的CH2CljP 5-15mL的CH 30H，回流反應(yīng)6-24小時得到紅色溶液；反應(yīng)結(jié)束后， 抽濾，用CH2CljP CH30H洗滌后，干燥；用CH2C12/CH30H(10 :l，v/v)過硅膠柱，即可制得所述 的2-苯基喹啉3, 3' -聯(lián)吡啶二羧酸銥配合物。
[0029] 本發(fā)明中，2-苯基喹啉3, 3' -聯(lián)吡啶二羧酸銥配合物、聚乙烯吡咯烷酮及醋酸鈥 這三種物質(zhì)之間，是通過配位自組裝一步法合成制得水溶性的配位聚合物納米粒子，化學(xué) 反應(yīng)式如下：
[0031] 聚乙烯吡咯烷酮（簡稱：PVP)是一種水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化 合物的一般性質(zhì)：膠體保護作用、成膜性、粘結(jié)性、吸濕性、增溶或凝聚作用，但其最具特色 并受到人們高度重視的性質(zhì)是其優(yōu)異的溶解性能及生理相容性。在合成高分子中像PVP這 樣既溶于水，又溶于大部分有機溶劑、毒性很低、生理相溶性好的并不多見，特別是在醫(yī)藥、 食品、化妝品這些與人們健康密切相關(guān)的領(lǐng)域中，隨著其原料丁內(nèi)酯價格的降低，必將展示 其發(fā)展的良好前景。從生物學(xué)的觀點來看，PVP的分子結(jié)構(gòu)特色類似于用簡單的蛋白質(zhì)模 型的那種結(jié)構(gòu)，甚至于它的水溶性對某些小分子的配合能力以及能夠被某些蛋白質(zhì)的沉淀 劑硫酸銨、三氯乙酸、單寧酸和酚類所沉淀等特性也和蛋白質(zhì)相溶，以致于使PVP被廣泛地 用作藥物制劑的輔料。
[0032] 本發(fā)明雙模式造影劑內(nèi)部的空腔結(jié)構(gòu)的大小，可通過改變反應(yīng)時間來進行調(diào)節(jié)， 隨著時間的延長，納米材料的空腔體積會逐漸變大。本發(fā)明制得的雙模式造影劑內(nèi)部空腔 結(jié)構(gòu)的體積一般占納米粒子總體積的20-80%。
[0033] 本發(fā)明制得的雙模式造影劑用于核磁共振造影成像時，相關(guān)的磁場下的成像參數(shù) 條件如下：TR/TE值為1500/15. 6毫秒，矩陣為256 X 320,譜帶寬度為300. 3Hz/Px，層厚度 為1毫米。用于超聲造影成像時，相關(guān)的成像參數(shù)條件如下：樣品是在超聲診療儀器（MyLab Twice ;Esaote SpA, Genova, Italy)B模式下所測而得，其中心頻率為13MHz和22MHz〇
[0034] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明應(yīng)用簡單的方法合成了一種新型配合物納米粒子，該納 米粒子具有較為突出的空心結(jié)構(gòu)，其形貌均一，分散性好，穩(wěn)定性優(yōu)良，由于該配合物納米 粒子中包含有金屬Ho,這使其具有一定的弛豫率，在核磁造影儀下表現(xiàn)出良好的T2成像效 果；另外，在材料結(jié)構(gòu)上，由于其具有較為突出的空心結(jié)構(gòu)，超聲成像效果也非常明顯。本發(fā) 明造影劑同時具備了核磁共振成像和超聲成像的功能，可作為一種潛在的核磁、超