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      具有三環(huán)癸烷甲酰胺類化合物的光防護組合物的制作方法_4

      文檔序號:9552446閱讀:來源:國知局
      :己烷 的FC進一步純化以產(chǎn)生作為白色固體的所需產(chǎn)物。
      [0069] 實施例6 合成甲酮,(3-甲基-1-哌啶基)三環(huán)[3· 3. L I3'7]癸-1-基-(化合物C14)
      將 DIPEA (1. 93 ml,11. 1 mmol)添加至三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯(1) (1 g, 5. 5 mmol)和3-甲基哌啶(7) (1. 31 ml,11. 1 mmol)在DCM (20 ml)的溶液中并在室溫下 將溶液攪拌4小時。在這時,TLC [15:85 EA:己烷,20 μL等分試樣至MTBE:1 N HC1 (400 μL:400 μι)]顯示形成單一產(chǎn)物并殘余一些SM。將溶液用0. 1 N HC1 (30 ml)、飽和NaHC03(30 ml)洗滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用15:85 EA:己烷的FC進一步純化以產(chǎn)生作為白色固體的所需產(chǎn)物。
      [0070] 實施例7 合成甲酮,(4-酰胺基-哌啶基)三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸-1-基-(化合物C7)
      通過溫和暖熱將4-哌啶甲酰胺(8) (71 mg,0. 6 mmol)溶解在ACN:CHC13 (3 ml, 1:1) 溶液中。添加 DIPEA (96 μL,0.6 mmol),然后是三環(huán)[3.3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯(1) (100 mg,0. 5 mmol),并將溶液在室溫下攪拌20小時。在這時,TLC [CHC1#7%的Me0H,20 μL 等分試樣至MTBE:1 N HC1 (400 μL:400 μυ]顯示形成單一產(chǎn)物。將溶液用01(:13中15% 的 ΙΡΑ (8 ml)稀釋,用 0· 1 N HC1 (8 ml)、飽和 NaHC03 (8 ml)洗滌,干燥(Na2S04),過濾并 除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用〇1(:13中7%的MeOH的FC進一步純化以產(chǎn) 生作為白色固體的產(chǎn)物。
      [0071] 實施例8 合成甲酮,(3-氰基-哌啶基)三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸-1-基-
      將 TFA (3 ml)添加至 Nboc-3-氰基哌啶(9) (300 mg,L4 mmol)在 DCM (3 mL)的溶 液中并在室溫下攪拌1小時。在真空下除去溶劑并將殘余物溶解在〇1(:13中15%的ΙΡΑ (8 ml)中,用1 N NaOH:飽和NaCl溶液(8 ml,l:l)洗滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn) 生3-氰基哌啶(10) (141 mg,90%產(chǎn)率),將其未加工用于下一步驟。將三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸 燒-1-碳酰氯(1) (100 mg,0.5 mmol)添加至 3-氰基哌啶(10) (61 mg,0.6 mmol)和 DIPEA (96 μL,0.6 mmol)在CHC13 (1 ml)的溶液中并將溶液在室溫下攪拌16小時。在這時,TLC [40:60 EA:己烷,20 μL等分試樣至MTBE:1 N HC1 (400 μL:400 μι)]顯示形成主要產(chǎn)物。 將溶液用 CHC13 (8 ml)稀釋,用 0· 1 N HC1 (8 ml)、飽和 NaHC03(8 ml)洗滌,干燥(Na2S04), 過濾并除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用40:60 EA:己烷的FC進一步純化以 產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物。
      [0072] 實施例9 合成甲酮,(4-氰基-哌啶基)三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸-1-基-(化合物C6)
      將 TFA (3 ml)添加至 Nboc-4-氰基哌啶(11) (300 mg,L4 mmol)在 DCM (3 mL)的溶 液中并在室溫下攪拌1小時。在真空下除去溶劑并將殘余物溶解在〇1(:13中15%的IPA (8 ml)中,用1 N NaOH:飽和NaCl溶液(8 ml,l:l)洗滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn) 生4-氰基哌啶(12) (141 mg,90%產(chǎn)率),將其未加工用于下一步驟。將三環(huán)[3.3.1. I3'7] 癸燒-卜碳酰氯(1)(230 mg,1.2 mmol)添加至4-氰基哌啶(12) (140 mg,1.3 mmol)和 DIPEA (222 μL,1.3 mmol)在CHC13 (2 ml)的溶液中并將溶液在室溫下攪拌16小時。在 這時,TLC [40:60 EA:己烷,20 μL 等分試樣至 MTBE:1 N HC1 (400 μL:400 μι)]顯示形成 主要產(chǎn)物。將溶液用CHC13 (8 ml)稀釋,用0. 1 N HC1 (8 ml)、飽和NaHC03 (8 ml)洗滌, 干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用40:60 EA:己烷的FC 進一步純化以產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物。
      [0073] 實施例10 合成甲酮,(1,1-二甲基-3, 3-二甲基丁氨基)三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸-1-基-(化合物 C21)
      在氮氣氣氛下攪拌在DCM (3 mL)中的三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg,1.5 mmol)并在冰浴中將溶液冷卻至 0°C。將 DIPEA (300 μL,1.7 mmol)與 1,1_ 二 甲基-3, 3-二甲基丁胺(13) (271 μL,1.7 mmol)混合并緩慢添加至三環(huán)[3. 3.1. I3'7]癸 烷-1-碳酰氯溶液中。將反應混合物暖熱至室溫并在氮氣下攪拌16小時。將反應用DCM 稀釋并隨后用〇. 1 N HC1、水、飽和NaHC03、飽和NaCl洗滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑 以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用己烷中15%的EA的FC純化以產(chǎn)生作為白色固體的 產(chǎn)物。
      [0074] 實施例11 合成甲酮,(3, 3-二甲基丁氨基)三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸-1-基-(化合物C19)
      在氮氣氣氛下攪拌在DCM (3 mL)中的三環(huán)[3. 3. 1. I3,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg, 1.5 mmol)并在冰浴中將溶液冷卻至0°C。將DIPEA (300 μL,1.7 mmol)與3, 3-二甲基丁 胺(14) (228 μL,1.7 mmol)混合并緩慢添加至三環(huán)[3.3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。 將反應混合物暖熱至室溫并在氮氣下攪拌16小時。將反應用DCM稀釋并隨后用0.1 N HC1、 水、飽和NaHC03、飽和NaCl洗滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在 硅膠上使用己烷中15%的EA的FC純化以產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物。
      [0075] 實施例12 合成甲酮,(十氫喹啉基)三環(huán)[3. 3. L I3'7]癸-1-基-(化合物C10)
      在氮氣氣氛下攪拌在DCM (340 ml,1. 2 Μ)中的三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯(1) (40.0 g,0.200 mol),并在冰浴中將溶液冷卻至 0°C。將 DIPEA (27.3 g,18. 44 ml,0.210 mol)與十氫喹啉(15) (28. 35 g,30. 28 ml,0· 210 mol)混合并緩慢添加至三環(huán)[3· 3· 1. l3'7] 癸烷-1-碳酰氯溶液中。將反應混合物暖熱至室溫并在氮氣下攪拌16小時。將反應用DCM 稀釋并隨后用〇. 1 N HC1、水、飽和NaHC03、飽和NaCl洗滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑 以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其使用15:85 EA:己烷在硅膠上(過濾通過3〃硅膠床)純化以產(chǎn)生作為 白色結(jié)晶固體的產(chǎn)物。
      [0076] 實施例13 合成甲酮,(反式-十氫喹啉基)三環(huán)[3. 3. 1. I3,7]癸-1-基-
      將三環(huán)[3. 3. 1. I3,7]癸燒-1-碳酰氯⑴(200 mg,1 mmol)添加至反式-十氫喹啉(16) (154 mg,l. 1 mmol)和 DIPEA (193 μL,1· 1 mmol)在 CHC13 (2 ml)的溶液中,并將溶液在 室溫下攪拌16小時。將反應混合物用CHC13 (8 ml)稀釋并隨后用0. 1 N HC1、飽和NaHC03 洗滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用己烷中7%的EA 的FC純化以產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物。
      [0077] 實施例14 甲酮,(氮雜環(huán)丁烷基)三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸-1-基-(化合物C4)
      在氮氣氣氛下攪拌在DCM (3 mL)中的三環(huán)[3. 3. 1. I3,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg, 1.6 mmol)并在冰浴中將溶液冷卻至0°C。將DIPEA (540 μL,3.1 mmol)與氮雜環(huán)丁烷氫 氯化物(17) (148 mg,1. 6 mmol)混合并緩慢添加至三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯溶液 中。將反應混合物暖熱至室溫并在氮氣下攪拌16小時。添加 EA:水(10 ml ;1:1),分離有 機層并用EA (5 ml)洗滌含水層。將合并的有機層隨后用0. 1 N HC1、水、飽和NaHC03、飽 和NaCl洗滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用己烷中 15-25%的EA的FC純化以產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物。
      [0078] 實施例15 合成甲酮,(吡咯烷基)三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸-1-基-
      在氮氣氣氛下攪拌在DCM (3 mL)中的三環(huán)[3. 3. 1. I3,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg, 1.6 mmol)并在冰浴中將溶液冷卻至0°C。將DIPEA (300 μL,1.7 mmol)與吡咯烷(18) (131 μL,1.7 mmol)混合并緩慢添加至三環(huán)[3.3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。將反應混合物 暖熱至室溫并在氮氣下攪拌16小時。將所得的沉淀物過濾并用1 N HC1、水洗滌,并在高真 空下干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠床上純化以產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物(334 mg,95%)。
      [0079] 實施例16 合成甲酮,(六氫氮雜草基)三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸-1-基-(化合物C5)
      在氮氣氣氛下攪拌在DCM (3 mL)中的三環(huán)[3. 3. 1. I3,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg, 1.6 mmol)并在冰浴中將溶液冷卻至0°C。將DIPEA (300 μL,1.7 mmol)與氮雜環(huán)庚烷(19) (192 μL,1.7 mmol)混合并緩慢添加至三環(huán)[3.3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。將反應 混合物暖熱至室溫并在氮氣下攪拌16小時。添加 EA并將有機層用1 N HC1、飽和NaCl洗 滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用15:85 EA:己烷 的FC純化以產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物。
      [0080] 實施例17 合成甲酮,(2-甲基-1-哌啶基)三環(huán)[3· 3. L I3'7]癸-1-基-(化合物C12)
      在氮氣氣氛下攪拌在DCM (3 mL)中的三環(huán)[3. 3. 1. I3,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg, 1.6 mmol)并在冰浴中將溶液冷卻至0°C。將DIPEA (300 μL,1.7 mmol)與2-甲基哌啶 (20) (216 mg,l. 7 mmol)混合并緩慢添加至三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯溶液中。將 反應混合物暖熱至室溫并在氮氣下攪拌16小時。添加 EA并將有機層用1 N HC1、飽和NaCl 洗滌,干燥(Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用15:85 EA:己 烷的FC純化以產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物。
      [0081] 實施例18 合成甲酮,(3,5-二甲基-1-哌啶基))三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-1-基-(化合物(:15)
      在氮氣氣氛下攪拌在DCM (3 mL)中的三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg,1.6mmol)并在冰浴中將溶液冷卻至0°C。將DIPEA(300 μL,1.7mmol)與3,5-二甲 基哌啶(21) (226 μL,1. 7 mmol)混合并緩慢添加至三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯溶液 中。將反應混合物暖熱至室溫并在氮氣下攪拌16小時。添加水,分離有機層并用DCM (5 ml)洗滌含水層。將合并的有機層隨后用0. 1 N HC1、水、飽和NaHC03、飽和NaCl洗滌,干燥 (Na2S04),過濾并除去溶劑以產(chǎn)生粗產(chǎn)物,將其通過在硅膠上使用12:88 EA:己烷的FC純化 以產(chǎn)生作為白色固體的產(chǎn)物。
      [0082] 實施例19 合成甲酮,(4-甲基-4-乙基-哌啶基)三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸-1-基-(化合物C16)
      在氮氣氣氛下攪拌在DCM (3 mL)中的三環(huán)[3. 3. 1. I3,7]癸烷-1-碳酰氯(1) (300 mg, 1.6謹〇1)并在冰浴中將溶液冷卻至0°C。將DIPEA (300 μL,1·7謹〇1)與4-乙基-4-甲 基哌啶(22) (216 mg,1. 7 mmol)混合并緩慢添加至三環(huán)[3. 3. 1. I3'7]癸烷-1-碳酰氯溶液 中。將反應混合物暖熱至室溫并在氮氣下攪拌16小時。添加水,分離有機層并用DCM (5 ml)洗滌含水層。將合并的有機層隨后用0. 1 N HC1、水、飽和NaHC03、飽和NaCl洗滌,干
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