一種草酸普拉格雷片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種草酸普拉格雷片劑及其制備方法，具體說(shuō)，是涉及一種活性成分 為普拉格雷草酸鹽的片劑及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓類疾病是由于血栓引起血管腔狹窄與閉塞，導(dǎo)致主要臟器器官缺血或血管梗 塞而引起機(jī)能障礙的疾病。血栓類疾病由于較高的致殘率和致死率，已經(jīng)成為一種最為嚴(yán) 重威脅人類健康的疾病之一?？寡ㄋ幬镏饕糜谘ㄋㄈ约膊〉闹委熀皖A(yù)防，現(xiàn)有的 抗血栓藥物主要包括抗凝血藥、溶栓藥和抗血小板聚集藥。
[0003] 普拉格雷是一種白色結(jié)晶狀固體，不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。普拉 格雷鹽酸鹽由日本Sankyo公司和美國(guó)EliLilly公司共同開發(fā)，于2009年2月23日獲歐 盟批準(zhǔn)上市，為一種新的口服有效噻吩并吡啶類藥物，是一個(gè)無(wú)活性的前體藥物，需經(jīng)細(xì)胞 色素P450酶系代謝轉(zhuǎn)化至活性代謝物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷 受體，應(yīng)用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥。
[0004] 現(xiàn)有研究表明：普拉格雷堿及其各類鹽都不穩(wěn)定，容易水解，隨溫度、濕度的影響 很大，與空氣中的氧接觸時(shí)間稍長(zhǎng)，其含量就會(huì)明顯降低，有關(guān)物質(zhì)等雜質(zhì)會(huì)明顯上升，質(zhì) 量控制比較困難。因此，生產(chǎn)普拉格雷制劑時(shí)，對(duì)制劑處方的組成和工藝條件要求非?？?亥IJ，必須要求壓片物料具有非常好的流動(dòng)性和可壓性，并在整個(gè)制備過(guò)程中盡可能保證普 拉格雷不發(fā)生分解?，F(xiàn)有技術(shù)中，制備包含普拉格雷及其鹽的片劑都采用全粉末混合壓片 工藝或干法制粒壓片工藝，存在的問(wèn)題是，無(wú)論是全粉末壓片還是干法制粒，對(duì)輔料的物理 性質(zhì)以及壓片設(shè)備都有較高的要求，常用的粉末壓片或干法制粒壓片處方組成難以滿足質(zhì) 量要求，特別是在片劑制備的關(guān)鍵指標(biāo)流動(dòng)性和可壓性方面存在很大難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種草酸普拉格雷片劑及其 制備方法，滿足普拉格雷制劑的工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0006] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0007] -種草酸普拉格雷片劑，包含草酸普拉格雷、微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、 二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、酒石酸和聚維酮K30。
[0008] 所述的草酸普拉格雷片劑，按100質(zhì)量份片劑計(jì)，較優(yōu)的組成處方如下：
[0009]
[0010] 所述的草酸普拉格雷片劑，按100質(zhì)量份片劑計(jì)，最優(yōu)的組成處方如下：
[0011]
[0012] 由于草酸普拉格雷溶解度較低，且隨pH增加，草酸普拉格雷溶解度呈明顯降低趨 勢(shì)，因此，本發(fā)明通過(guò)在處方組成中加入十二烷基硫酸鈉和酒石酸，從而保證了草酸普拉格 雷片劑的溶出速度。并且實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，所述片劑的組成輔料與活性成分草酸普拉格雷均 有良好的相容性，符合制劑工藝要求。
[0013] -種制備本發(fā)明所述的草酸普拉格雷片劑的方法，包括如下步驟：
[0014] a)空白顆粒的制備：首先將處方量的微晶纖維素、甘露醇和1/2處方量的羧甲基 淀粉鈉混合均勻，然后用處方量的聚維酮K30配制成的水溶液制軟材，濕法制粒后在低于 50°C下干燥至顆粒水分小于3. 5wt%，整粒得空白干顆粒；
[0015] b)總混壓片：首先將處方量的草酸普拉格雷、十二烷基硫酸鈉、酒石酸、二氧化硅 及1/2處方量的羧甲基淀粉鈉混合均勻，然后與上述空白干顆?；旌暇鶆蚝筮M(jìn)行壓片。
[0016] 本發(fā)明的上述制備方法，通過(guò)采用先將部分輔料濕法制粒成空白顆粒，然后混入 主藥和剩余部分輔料，不僅解決了流動(dòng)性和可壓性問(wèn)題，而且解決了活性成分草酸普拉格 雷的穩(wěn)定性問(wèn)題，使所得片劑產(chǎn)品具有良好的溶出度，且質(zhì)量穩(wěn)定，并對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求低， 降低了生產(chǎn)成本，滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0017] 為了達(dá)到更好的技術(shù)效果，所述的草酸普拉格雷片劑為草酸普拉格雷薄膜包衣 片。
[0018] 所述的草酸普拉格雷薄膜包衣片是由草酸普拉格雷素片與胃溶型薄膜包衣預(yù)混 劑制成，所述的胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑是由10~13質(zhì)量份的歐巴代包衣粉與70質(zhì)量份的 水形成。
[0019] 所述的草酸普拉格雷薄膜包衣片的制備，包括如下步驟：
[0020] 1)稱取10~13質(zhì)量份的歐巴代包衣粉和70質(zhì)量份的水，攪拌使混合均勻，制成 胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑，備用；
[0021] 2)稱取100質(zhì)量份草酸普拉格雷素片置包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速為5~15轉(zhuǎn)/ 分鐘，控制進(jìn)風(fēng)溫度為40~50°C，待素片溫度達(dá)到35~40°C時(shí)，噴入步驟1)制備的胃溶 型薄膜包衣預(yù)混劑，直至包衣增重4% ±0. 5 %，停止噴液，繼續(xù)干燥15~30分鐘，即得草 酸普拉格雷薄膜包衣片。
[0022] 本發(fā)明中所述的草酸普拉格雷原料是由普拉格雷與草酸按摩爾比1 :(1~2)在有 機(jī)溶劑中于0~l〇〇°C反應(yīng)1~24小時(shí)得到，具體制備方法可參照CN200810014873. 2中所 述的普拉格雷鹽的制備方法。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0024] 本發(fā)明提供的草酸普拉格雷片劑采用的輔料不僅價(jià)廉易得，而且能與活性成分草 酸普拉格雷具有很好的相容性，并且制備工藝新穎簡(jiǎn)單，既解決了流動(dòng)性和可壓性問(wèn)題，也 解決了活性成分草酸普拉格雷的穩(wěn)定性問(wèn)題，使得所制備的片劑產(chǎn)品具有良好的溶出度、 質(zhì)量穩(wěn)定、對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求低、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，具有顯著的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說(shuō)明。實(shí)施例中所用 的草酸普拉格雷原料是參照CN200810014873. 2中所述的普拉格雷鹽的制備方法制備得 到，即：普拉格雷堿與草酸按摩爾比1:2投料，先將普拉格雷堿溶于適量乙醇-乙腈（體積 比1:1)混合溶劑中制成有機(jī)溶液，然后將配制的濃度為lg/mL的草酸水溶液緩慢滴入有機(jī) 溶液中，滴畢，于室溫下攪拌反應(yīng)，當(dāng)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，濃縮，收集固體得粗品，再用乙醇 重結(jié)晶兩次，即得草酸普拉格雷，HPLC法檢測(cè)純度為98. 1 %。
[0026] 實(shí)施例1 :草酸普拉格雷素片的制備
[0027] (1)處方：
[0028]a) 1000片5mg規(guī)格處方：6.205g草酸普拉格雷、4. 795g十二烷基硫酸鈉、45g微晶 纖維素、60g甘露醇、6g羧甲基淀粉鈉、3g二氧化硅、5g聚維酮K30、20g酒石酸。
[0029] b)1000片10mg規(guī)格處方：12. 410g草酸普拉格雷、4. 590g十二烷基硫酸鈉、45g微 晶纖維素、60g甘露醇、6g羧甲基淀粉鈉、3g二氧化硅、5g聚維酮K30、20g酒石酸。
[0030] C) 5萬(wàn)片5mg規(guī)格處方：310. 25g草酸普拉格雷、239. 75g十二烷基硫酸鈉、2. 25kg 微晶纖維素、3. 00kg甘露醇、300g羧甲基淀粉鈉、150g二氧化硅、250g聚維酮K30、l. 00kg 酒石酸。
[0031] (2)制備方法：
[0032]a)將微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)80目篩；稱取處方量聚維酮K30 配制成5wt%的聚維酮K30水溶液；按處方量稱取已過(guò)篩的微晶纖維素、甘露醇和1/2處方 量的羧甲基淀粉鈉，使混合均勻，加入5wt%的聚維酮K30水溶液，制軟材，濕法制粒后在低 于50°C下干燥至顆粒水分小于3. 5wt%，用24目篩整粒得空白干顆