一種含有依折麥布的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別的，本發(fā)明涉及一種含有依折麥布的藥物組合物 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布（Ezetimibe)，又名依替米貝，CAS號(hào)為163222-33-1，是一種由先靈葆雅 公司開發(fā)的口服降脂藥物，其作用機(jī)理不同于常規(guī)的他汀類口服降脂藥物。依折麥布能選 擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝 臟膽固醇儲(chǔ)量，是第一個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的選擇性膽固醇吸收抑制劑，原研商品名為益適純 (Ezetrol)〇
[0003]
[0004] 依折麥布幾乎不溶于水，屬于低溶高滲化合物，當(dāng)制成口服制劑時(shí)常因?yàn)槿芙馑?率而限制了藥物吸收，從而影響了藥物的療效，因此要制備得到符合臨床使用的依折麥布 口服制劑，必須首先解決藥物溶出的技術(shù)問題。
[0005] 降低有效成分粒徑是提高難溶性藥物溶解度的有效方法之一，現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道了通 過粉碎、制備固體分散體等方法以達(dá)到降低有效成分粒徑，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)提高制劑溶出性能的 目的。對(duì)于粉碎工藝，通常需要將有效成分粉碎至D90至5μπι以下才可以實(shí)現(xiàn)溶出性能符 合臨床用藥要求。
[0006] 專利US2010234342公開了一種依折麥布的固體口服制劑，通過將依折麥布粉碎 至D90約4. 5μm，以實(shí)現(xiàn)制劑產(chǎn)品的溶出符合臨床用藥要求；該工藝存在缺陷，表現(xiàn)為一方 面對(duì)于粉碎設(shè)備的要求較高，粉碎時(shí)間也相對(duì)較長；另一方面，過小的粒徑也給后續(xù)制劑工 藝帶來麻煩，如在混合過程中原、輔料易因靜電效應(yīng)而發(fā)生聚集，需要增加工序以解決聚集 問題，影響生產(chǎn)效率。
[0007] 專利CN101394837A提供了一種依折麥布口服制劑通過將有效成分與親水性賦形 劑（如淀粉、預(yù)凝膠淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇等）共研磨至20μm以下，以達(dá)到增加溶出的 目的，但從附圖2中可以發(fā)現(xiàn)，即便是將依折麥布與淀粉共研磨至5μπι以下，盡管溶出度有 明顯提高，卻仍無法達(dá)到與原研已上市產(chǎn)品近似的15min溶出度85%以上。
[0008] 專利CN103655481A公開了一種依折麥布口服制劑，該制劑需要將處方量的依折 麥布、乳糖、十二烷基硫酸鈉混合，加入聚乙烯吡咯烷酮K30制粒干燥后再采用球磨方法粉 碎，該法由于處方設(shè)計(jì)的原因，需要采用兩次制粒法制備，制劑工藝繁瑣，另外球磨粉碎的 粉碎效率和粉碎效果也不及其他常規(guī)粉碎方法。
[0009]因此，尋找一種依折麥布口服制劑，采用更簡單可行的制備工藝即可實(shí)現(xiàn)符合臨 床用藥的溶出性能是現(xiàn)有技術(shù)未解決的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種含有依折麥布藥物組合物，該 藥物組合物通過處方設(shè)計(jì)，結(jié)合原、輔料三相共粉碎工藝，降低了制劑對(duì)于有效成分粒徑的 要求，且所得制劑較現(xiàn)有技術(shù)具有更好的溶出性能。
[0011] 本發(fā)明的上述有益效果通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0012] -種藥物組合物，包括依折麥布、乳糖、十二烷基硫酸鈉、助流劑、崩解劑，其特征 在于所述藥物組合物中依折麥布：乳糖：十二烷基硫酸鈉的質(zhì)量比1 :4. 5~5. 5 :0. 8~ 1.2,所述藥物組合物包含依折麥布、乳糖、十二烷基硫酸鈉三相共粉碎制備工藝，且粉碎后 混粉10μm彡D90彡20μm。
[0013] 上述技術(shù)方案的發(fā)明點(diǎn)在于將特定比例的原輔料進(jìn)行三相共粉碎，并且控制粉碎 后所得混粉粒徑（D90)有利于后續(xù)制劑工藝。
[0014] 由于依折麥布幾乎不溶于水，屬于低溶高滲化合物，要達(dá)到臨床治療的效果，必 須保證制劑達(dá)到一定的溶出度，降低有效成分粒徑和處方設(shè)計(jì)都是提高制劑溶出的方法， 總體來說，如果采用單獨(dú)粉碎工藝，則需要將有效成分至少粉碎至D90 < 5μπι，一般應(yīng)在 1~3μπι之間，而據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的報(bào)道，采用有效成分與填充劑兩相共粉碎工藝，可以明顯 提高有效成分的溶出性能，但其效果仍不理想。在進(jìn)行制劑工藝優(yōu)化研究中，我們驚喜的 發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用有效成分、填充劑、表面活性劑三相共粉碎，且將有效成分、填充劑、表面活性 劑配比控制在特定范圍時(shí)，可以明顯提高有效成分的溶出性能，同時(shí)可以達(dá)到降低制劑對(duì) 于有效成分粒徑的要求。具體的，當(dāng)依折麥布：填充劑：表面活性劑的質(zhì)量比為1 :4. 5~ 5. 5 :0. 8~1. 2時(shí)，制劑對(duì)于有效成分的粒徑要求可以降至ΙΟμπι彡D90彡20μπι，優(yōu)選 ΙΟμπι彡D90彡16μπι，更優(yōu)選13μπι彡D90彡16μπι;所述填充劑為乳糖，所述表面活性 劑為十二烷基硫酸鈉（SDS);優(yōu)選的，當(dāng)依折麥布：填充劑：表面活性劑的質(zhì)量比1 :4. 8~ 5. 2 :0. 8~1. 2時(shí)，更有利于有效成分目標(biāo)溶出性能的實(shí)現(xiàn)。其中，填充劑的用量可以選自 4. 5 ~5. 5 內(nèi)的任意值，如 4. 5、4· 6、4· 7、4· 8、4· 9、5· 0、5· 1、5· 2、5· 3、5· 4、5· 5 ;表面活性劑 的用量也可以選自〇. 8~1. 2內(nèi)的任意值，如0. 8、0. 9、1. 0、1. 1、1. 2。
[0015] 采用本發(fā)明所述技術(shù)方案使得即便有效成分粒徑（D90)增大，但仍然可以實(shí)現(xiàn)制 劑目標(biāo)溶出性能，而有效成分粒徑的增大則多在制劑工藝方面提供便利，具體的，相對(duì)較大 粒徑的粉體一方面可以明顯降低靜電現(xiàn)象，避免原輔料因靜電現(xiàn)象而成團(tuán)，使得原輔料很 容易實(shí)現(xiàn)均勻混合，另一方面也降低了制劑工藝對(duì)粉碎設(shè)備的要求，即采用常規(guī)機(jī)械粉碎 即可實(shí)現(xiàn)符合制劑工藝的粉碎目的，而現(xiàn)有技術(shù)往往需要通過長時(shí)間和/或多次粉碎才能 實(shí)現(xiàn)得到更小粒徑粉體的粉碎目的。
[0016] 更具體的，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案，依折麥布：乳糖：十二烷基硫酸鈉的質(zhì) 量比為1 :5. 1 :1 ;
[0017] 如未特別說明，本發(fā)明所述依折麥布的用量均以C24H21F2N03計(jì)算。
[0018] 有效成分的晶型有助于保證藥物組合物的質(zhì)量，具體的，本發(fā)明所述依折麥布優(yōu) 選采用專利CN101133020A報(bào)道的依折麥布B晶型，其具有如下表所示X-射線粉末衍射峰 的晶型：
[0019]
[0020] 更具體的，所述依折麥布X-射線粉末衍射峰譜圖如附圖1所示。
[0021] 本發(fā)明所述助流劑選自二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上任意比例的混合 物，優(yōu)選二氧化硅，當(dāng)依折麥布的重量份為1時(shí)，所述助流劑的用量為〇. 2~1. 0,所述助流 劑的用量可選自〇. 2~1. 0范圍內(nèi)的任意值，如0. 2、0. 3、0. 4、0. 5、0. 6、0. 7、0. 8、0. 9、1. 0。
[0022] 本發(fā)明所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素納、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥 丙基纖維素、干淀粉中的一種或兩種以上任意比例的混合物，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素納，當(dāng) 依折麥布的重量份為1時(shí)，所述崩解劑的用量為2. 2~3. 2 ;所述崩解劑優(yōu)選分為內(nèi)加和外 加兩部分，內(nèi)加崩解劑與外加崩解劑的質(zhì)量比為1 :2. 0~2. 8。
[0023] 本發(fā)明所述藥物組合物可以進(jìn)一步包含潤滑劑，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、氫化 植物油、聚乙二醇中的一種或兩種以上任意比例的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂，當(dāng)依折麥布的重 量份為1時(shí)，所述潤滑劑的用量為〇. 05~0. 1 ;
[0024] 更具體的，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案，所述藥物組合物的處方如下：
[0025]
[0026] 更具體的，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案，所述藥物組合物的處方如下：
[0027]
[0028] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備本發(fā)明所述含有依折麥布的藥物組合物的 方法。由于采用特定的處方配比，使得制劑工藝可以采用三相共粉碎法，并在達(dá)到相對(duì)于現(xiàn) 有技術(shù)更低的粒徑要求的前提下，達(dá)到符合臨床用藥的溶出目標(biāo)，更重要的是，相對(duì)現(xiàn)有技 術(shù)更大的粒徑有助于后續(xù)制劑工藝的優(yōu)化（如混合），并且降低了制劑工藝對(duì)粉碎設(shè)備的 要求，即采用常規(guī)機(jī)械粉碎（如錘擊式粉碎、沖擊柱式粉碎）即可實(shí)現(xiàn)符合制劑工藝的粉碎 目的。該方法優(yōu)勢(shì)明顯，尤其在工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)中優(yōu)勢(shì)更甚。
[0029] 上述有益效果可以通過如下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0030] 1)將處方量的依折麥布、十二烷基硫酸鈉、乳糖混合均勻；
[0031] 2)將步驟1)所得混合物粉碎至D90 < 20 μ m ;
[0032] 3)向步驟2)所得混合物與內(nèi)加的崩解劑混合后制粒；
[0033] 4)將步驟3)所得顆粒與外加輔料混合得到總混顆粒；
[0034] 5)將步驟4)所得總混顆粒壓片得到含有依折麥布的藥物組合物。
[0035] 上述步驟中所有原、輔料種類及用量均與前述第一個(gè)目的中對(duì)應(yīng)一致，進(jìn)一步的， 所述步驟2)中的混合物可采用常規(guī)機(jī)械粉碎，如錘擊式粉碎、沖擊柱式粉碎等，優(yōu)選采用 錘擊式粉碎，并優(yōu)選粉碎至10μm<D90S16μm，更優(yōu)選13μm<D90S16μm;
[0036] 由于步驟2)中所得共粉碎混合物具有相對(duì)較大的粒徑，對(duì)應(yīng)靜電效應(yīng)更弱，使得 粉體在與內(nèi)加輔料混合時(shí)可以實(shí)現(xiàn)較快混勻，而依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)工藝所得的小粒徑粉體則具 有較強(qiáng)的靜電效應(yīng)，會(huì)在混合過程中聚集成團(tuán)，混合完畢后需要過篩后方能實(shí)現(xiàn)均勻混合。 所述步驟3)中優(yōu)選采用純凈水為潤濕劑，并采用流化床制粒工藝制粒。
[0037] 前述所得含有依折麥布的藥物組合物可以采用常規(guī)的包衣工藝進(jìn)行進(jìn)一步包衣， 所采用包衣材料亦為本領(lǐng)域常用的包衣材料，如薄膜衣等。
[0038] 本發(fā)明的再一目的在于將所述含有依折麥布的藥物組合物用于制備治療高血脂 藥物的用途。具體的，所述高血脂指代原發(fā)性高膽固醇血癥、純合子家族性高膽固醇血癥、 純合子谷留醇血癥。
[0039] 本發(fā)明所述含有依折麥布的藥物組合物具有溶出性能優(yōu)、穩(wěn)定性好等優(yōu)勢(shì)，較現(xiàn) 有技術(shù)更有利于臨床治療效果的實(shí)現(xiàn)。
[0040] 本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0041] 1、提供一種含有依折麥布藥物組合物，該藥物組合物通過處方設(shè)計(jì)，結(jié)合原、輔料 三相共粉碎工藝，降低了制劑對(duì)于有效成分粒徑的要求，且所得制劑較現(xiàn)有技術(shù)具有更好 的溶出性能；
[0042]2、提供一種制備本發(fā)明所述含有依折麥布的藥物組合物的方法，采用特定的處方 配比，使得制劑工藝可以采用三相共粉碎法，并在達(dá)到相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)更低的粒徑要求的 前提下，達(dá)到符合臨床用藥的溶出目標(biāo)；
[0043] 3、提供一種將所述含有依折麥布的藥物組合物用于制備治療高血脂藥物的用途。
【附圖說明】
[0044] 圖1依折麥布原料藥晶型XRD譜圖
[0045]圖2實(shí)施例1粉碎后所得粉體的粒徑分布圖
[0046]圖3實(shí)施例2粉碎后所得粉體的粒徑分布圖
[0047]圖4實(shí)施例3粉碎后所得粉體的粒徑分布圖
[0048] 圖