一種阿立哌唑緩釋微球及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種阿立哌唑緩釋微球及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 精神分裂癥是一種常見的重大精神障礙類疾病，至今病因仍未完全闡明。多起病 于青壯年，常有知覺、思維、情感和行為等方面的障礙。病程多遷延，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)， 全球精神分裂癥的終身患病率大概為3. 8%。~8. 4%。。美國的研究顯示，終身患病率高達(dá) 13%。，每年新發(fā)病例，及年發(fā)病率大概為0. 22%。。一旦患精神分裂癥，患者需要終身不間斷 的服用抗精神分裂癥藥物。多年的臨床實(shí)踐證明典型的抗精神病藥物具有明顯的局限性， 具體表現(xiàn)在：（1)療效有局限性，不是對所有的精神病患者都能夠起到有效的治療效果，
[2] 不良反應(yīng)相對較大，（3)不能全面治療病態(tài)的所有癥狀，僅對陽性癥狀效果好，對核心的 陰性癥狀作用微小，（4)患者的特殊性，用藥的依從性不好，常常漏服或拒服。因此，該藥物 領(lǐng)域一直致力于如何提高抗精神病藥的療效，降低錐體外系副作用等不良反應(yīng)，減少給藥 次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。
[0003]第3代抗精神病藥阿立哌唑（aripiprazole)的出現(xiàn)，在提高療效、降低副作用方 面有了很大的進(jìn)展。阿立哌唑（aripiprazole)是一種二氫喹啉酮類抗精神病藥。它在化 學(xué)結(jié)構(gòu)式和藥理作用機(jī)制上均不同于其他抗精神病藥，是繼第1代抗精神病藥（FGA)、第2 代抗精神病藥（SGA)之后，對精神障礙治療的藥理作用機(jī)制具有革新性的新一代藥，又稱 之為"第3代抗精神病藥（TGA) "。阿立哌唑不但能部分激動(dòng)多巴胺D2受體使多巴胺信號 達(dá)到穩(wěn)定正常水平，而且也是5 -ΗT1A受體的部分激動(dòng)劑和5 -ΗT2人受體的拮抗劑。 用于治療精神分裂癥、癲癇所致精神障礙、強(qiáng)迫癥、老年性癡呆與兒童抽動(dòng)障礙等疾病。自 1988年阿立哌唑被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷的I、II和III期臨床試驗(yàn)表明，阿立哌唑具有起效快、安全 性高及耐受性好等臨床特性。美國FDA2002年11月15日首次批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥。 由于其療效好、副作用相對輕微在臨床上得到廣泛應(yīng)用。
[0004]目前批準(zhǔn)上市的阿立哌唑給藥劑型有口服片劑、口服溶液、膠囊、注射劑和注射用 混懸劑。普通口服劑型與注射劑患者需每天定時(shí)服藥或注射，由于精神病患者的特殊性，多 數(shù)精神病患者都不能夠按時(shí)有規(guī)律的給藥，因此，在治療過程中，普通劑型的依從性低，經(jīng) 常漏服拒服藥物甚至中斷治療，導(dǎo)致病患者病情惡化或再入院，加重患者和家人的精神負(fù) 擔(dān)乃至經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而注射用微球的粒徑可控性較阿立哌唑混懸劑強(qiáng)，釋放更穩(wěn)定，并且使用 生物可降解材料PLGA作為微球的載體材料，藥效與安全性都大大增強(qiáng)。
[0005]CN101742989Β公開了一種具有核/殼結(jié)構(gòu)的阿立哌唑緩釋微球，其中核包含固 態(tài)的阿立哌唑，并且殼包被核的全部或大部分表面，且包括可生物降解的聚合物，其中所述 的聚合物是聚乳酸或乳酸-乙醇酸共聚物，其中阿立哌唑的量為55至95的重量百分比，平 均粒徑為20~150μm，殼平均厚度為0. 5~20μm并且在2個(gè)月以上的時(shí)間內(nèi)釋放阿立哌 唑。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，CN101742989B所載明技術(shù)方案雖然藥物投料量占55~95%，但其為有殼 微球，制備技術(shù)較復(fù)雜，且體緩釋時(shí)間在2個(gè)月以上，雖然有較高的載藥量，但大量藥物包 在殼里，一次性注射藥物釋放維持2個(gè)月以上，如出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)很難及時(shí)控制等安全 性問題。
[0006] 為解決上述阿立哌唑緩釋微球存在的不足，本發(fā)明人經(jīng)過大量的研究，發(fā)明了阿 立哌唑注射用緩釋微球，采用生物相容性好、能夠很快降解的PLGA為骨架的高分子材料， 通過大量實(shí)驗(yàn)證明選用分子量為25000~35000道爾頓的PLGA，其載藥量高，緩釋時(shí)間30 天釋放藥物90%以上，安全性較強(qiáng)，從而改善了阿立哌唑上述緩釋微球制劑的不足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種注射用阿立哌唑緩釋微球，該微球藥物包封率和載藥 量高，外形規(guī)則、圓整，均勻性好，體外持續(xù)穩(wěn)定釋放30天，累積釋放90%以上，且釋放均一、 穩(wěn)定，可較長時(shí)間維持有效血藥濃度，給藥一次可維持治療一個(gè)月，提高患者依從性，增強(qiáng) 療效，重要的是安全可控。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了如下實(shí)施方案。
[0009] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的注射用阿立哌唑緩釋微球，包含阿立哌唑和生物可降 解的藥用高分子材料PLGA，阿立哌唑與PLGA投料重量比為1 :1~20,阿立哌唑占微球總重 量的3. 01~21. 09%，其中，所述PLGA的乳酸和羥基乙酸的摩爾比為75~50 :25~50,分 子量為25000~35000道爾頓，30天持續(xù)釋放藥物90%以上。
[0010] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的注射用阿立哌唑緩釋微球，所述PLGA的乳酸和羥基 乙酸的摩爾比為75 :25或50 :50。
[0011] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的注射用阿立哌唑緩釋微球，所述阿立哌唑與PLGA投 料重量比優(yōu)選為1 :3~6,阿立哌唑占微球總重量的10. 56~21. 09%。
[0012] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的注射用阿立哌唑緩釋微球，所述微球的平均粒徑為 1 ~100μm，優(yōu)選 10 ~100μm。
[0013] 本發(fā)明另一目的在于提供了一種制備注射用阿立哌唑緩釋微球的方法，該方法包 括以下步驟： (1) 將阿立哌唑和PLGA按投料重量比為1 :1~20溶于有機(jī)溶劑中形成油相； (2) 將步驟（1)得到的油相注入到含有聚乙烯醇的水相溶液中，高速攪拌充分乳化，形 成0/W型乳液； (3) 將步驟（2)的水相用純化水稀釋一倍，繼續(xù)低速攪拌直至揮發(fā)完有機(jī)溶劑固化微 球，離心收集微球，并用純化水洗滌后真空冷凍干燥，即得阿立哌唑微球。
[0014] 上述本發(fā)明的方法，所述步驟（1)的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇 和乙腈中的一種或多種，優(yōu)選二氯甲烷與乙腈的混合溶劑，其體積比為3:1，所述PLGA的乳 酸和羥基乙酸的摩爾比為75~50 :25~50,分子量為25000~35000道爾頓。
[0015] 上述本發(fā)明的方法，所述步驟（2)中，含聚乙烯醇的水相溶液，其聚乙烯醇的濃度 為0. 5%~3%，優(yōu)選0. 5%~2. 0%，油相和水相的體積比為1:25~1:62. 5,所述乳化剪切速 率為lOOOOrpm~19000rpm，優(yōu)選lOOOOrpm~13000rpm。
[0016] 本發(fā)明的注射用阿立哌唑緩釋微球的有益效果如下： 本發(fā)明的阿立哌唑緩釋微球采用生物可降解高分子材料包裹藥物制成注射用微球制 劑給藥后，藥物隨高分子骨架材料的降解緩慢釋放，可達(dá)到長效目的，可以在30d以內(nèi)以一 定速率釋放藥物90%以上。體內(nèi)可維持有效血藥濃度，因而可以提高患者依從性，增強(qiáng)療 效。將阿立哌唑制備為注射用緩釋微球制劑，可大幅度減少給藥次數(shù)，一月給藥一次，方便 患者，提高患者順應(yīng)性，提高抗精神病藥阿立哌唑的治療效果。
[0017] 總之，本發(fā)明的緩釋微球藥物包封率高，載藥量大，外形規(guī)則，微球表面光滑圓整， 均勻性好，藥物可隨高分子骨架材料的降解緩慢釋放，在體內(nèi)可在30d以內(nèi)以一定速率釋 放藥物90%以上，其釋放平穩(wěn)，突釋效應(yīng)較少，因而可大幅度減少給藥次數(shù)，方便患者，提高 患者順應(yīng)性，提高抗精神病藥阿立哌唑的治療效果，安全可控。
[0018]
【附圖說明】
[0019] 圖1為實(shí)施例1阿立哌唑緩釋微球的電鏡圖（X2000)。
[0020] 圖2為實(shí)施例1、11、12、19阿立哌唑緩釋微球的體外釋放曲線。
[0021] 圖3為對比實(shí)施例1、2、3阿立哌唑緩釋微球的體外釋放曲線。
[0022]
【具體實(shí)施方式】
[0023] 以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明和理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下 述的實(shí)施例。下述實(shí)施例中，所說的"藥脂比"是指阿立哌唑與PLGA的重量比。
[0024] 實(shí)施例1 稱取220.51mgPLGA(50 / 50-2A，分子量25000道爾頓），73.39mg阿立哌唑，加入4mL二氯甲烷與乙腈（3:1)混合有機(jī)溶劑中，攪拌溶解，形成油相（0)，將油相快速滴加到100mL 含有1. 5%的PVA水相（W)中，于10000rpm