一種治療疼痛的聯(lián)合用藥物及其制劑、制備方法
【專利說明】-種治療疼痛的聯(lián)合用藥物及其制劑、制備方法
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技術領域： 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種治療疼痛的聯(lián)合用藥物，具體涉及藥效活性成分 科博肽和阿托品制成的聯(lián)合藥物及其制劑。
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【背景技術】： 疼痛是機體受到損傷時發(fā)生的一種不愉快的感覺和情緒性的體驗，是一組復雜的病 理、生理改變的臨床表現(xiàn)，疼痛可以是局部的，也可以是全身性疾病的反映，人們把具有以 上"疼痛"為主要癥狀的疾病總稱為"痛癥"。目前阿片類鎮(zhèn)痛藥與非留體類抗炎藥都是經(jīng) 典臨床鎮(zhèn)痛藥，用于疼痛治療的歷史悠久。但其臨床應用也存在了許多的缺陷和不足，不 良反應也是令人生畏。如一些臨床用于術后、創(chuàng)傷、癌癥等所產(chǎn)生的重度疼痛的強阿片類鎮(zhèn) 痛藥，在臨床應用中容易產(chǎn)生依賴性，并且會產(chǎn)生一定程度的耐受性，一旦出現(xiàn)精神依賴性 又將給臨床用藥帶來新的更大的問題。
[0003] 阿托品為阻斷Μ膽堿受體的抗膽堿藥。可從顛茄或其它茄科植物中提取而得。在 臨床醫(yī)學上，阿托品主要用來解除平清肌痙攣、緩解內(nèi)臟絞痛、改善循環(huán)和抑制腺體分泌， 并擴大瞳孔，升高眼壓，興奮呼吸中樞。大劑量服用時可解除副交感神經(jīng)對心臟的抑制，使 心率加快。主要用于緩解內(nèi)臟絞痛、休克搶救、心律失常、解救有機磷農(nóng)藥中毒等癥。
[0004] 科博肽是從眼鏡蛇蛇毒中分離提純的低分子多肽，其化學名為蛇毒神經(jīng)毒素。眼 鏡蛇毒神經(jīng)毒素與Ν型乙酰膽堿受體有高度親和力，能阻止神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)沖動信號的 傳遞。影響腦內(nèi)乙酰膽堿的代謝，并能提高人、鼠腦內(nèi)腦啡肽含量，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用?？撇╇脑?臨床上主要用于晚期癌癥疼痛、慢性關節(jié)痛、坐骨神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、麻風反應神經(jīng)痛等 慢性疼痛的治療，長期臨床使用表明，科博肽具有良好的鎮(zhèn)痛效果，具有無成癮性、無耐受 性，鎮(zhèn)痛作用持久，對停藥或禁戒海洛因后出現(xiàn)的各種生理和精神依賴癥狀均有一定療效， 應用范圍廣，尤其適用于慢性、頑固性、持續(xù)性疼痛治療，出現(xiàn)療效后可減量維持。但由于對 人體而言科博肽屬異源蛋白，具有免疫原性，容易引起過敏性反應；其起效較慢、穩(wěn)定性差， 臨床應用具有一定的局限性。
[0005] 臨床中常常有將兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合使用治療某性疾病，兩種藥物配伍， 可能發(fā)生多種情況，一是各自發(fā)揮藥物的作用，藥物之間互不干擾；一種藥物之間的藥效干 擾，藥效降低，另外可能發(fā)生藥物聯(lián)合使用后副作用增強，臨床中常有兩種不能同時服用或 聯(lián)合使用；最理想的情況就是藥物之間配伍，充分發(fā)揮藥物互補，協(xié)同作用，藥效提高，毒副 作用降低。
[0006] 目前，治療疼痛的藥物較多，但由于不良反應和成癮性等問題，使得在臨床應用中 存在著許多缺陷和不足，未能很好的滿足臨床需求；本發(fā)明針對科博肽與阿托品的臨床藥 理表現(xiàn)，采用大量試驗進行篩選組方，探索出了一種起效快、鎮(zhèn)痛作用強而持久，避免或降 低成癮性、依賴性等不良反應的聯(lián)合藥物及制劑。因此，本發(fā)明創(chuàng)造為臨床提供了一種新的 用藥選擇，具有重大意義。
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【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明的目的是提供一種治療疼痛疾病的聯(lián)合用藥物，具體地講，是以科博肽與阿托 品為藥物活性成分，與藥學上可以接受的藥用輔料制成的聯(lián)合用藥物；該聯(lián)合用藥物具有 顯著的鎮(zhèn)痛協(xié)同效果，鎮(zhèn)痛作用強而持久，穩(wěn)定性高，能避免或降低藥物毒副作用、依賴性 等不良反應。
[0008] 具體地，所述的一種治療疼痛疾病的聯(lián)合用藥物，按照重量組分計算，由科博肽活 性成分5-20份、阿托品活性成分2-10份與藥學上可以接受的藥用輔料制成。
[0009] 優(yōu)選地，所述的一種治療疼痛疾病的聯(lián)合用藥物，按照重量組分計，由科博肽活 性成分10份、阿托品活性成分5份與藥學上可以接受的藥用輔料制成。
[0010] 其中，所述的阿托品的活性成分，可以為阿托品、不同取代基形式存在的阿托品、 及其藥學上可接受的鹽；所述的科博肽活性成分，可以為科博肽、及其結構修飾后的科博肽 修飾物。
[0011] 本發(fā)明所述的聯(lián)合用藥物，可以與藥學上可接受的輔料共同或分別制成臨床上可 以接受的劑型形式，可以制成片劑、注射劑、膠囊劑、貼劑、顆粒劑、散劑、軟膏劑、混懸劑、糖 漿劑、混懸劑、口服液、氣霧劑、栓劑及其相應的緩控釋劑；也可以制成包合物、脂質(zhì)體、微 球、納米粒或乳劑，用于口腔道給藥、外用、口服、注射。
[0012] 本發(fā)明的另一目的是提供所述的聯(lián)合用藥物在制備治療疼痛疾病的藥物中的應 用，具體地說，可以用于晚期癌癥疼痛、慢性關節(jié)痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)性頭痛，三叉神經(jīng)痛、 麻風反應神經(jīng)痛等慢性疼痛的治療，尤其是慢性、頑固性、持續(xù)性疼痛的治療。
[0013] 本發(fā)明的第三個目的是提供一種用于治療疼痛的緩釋注射微乳劑，所述的緩釋 注射微乳劑，是以前述配方量的科博肽和阿托品作為活性成分，以注射用油作為溶媒，通過 乳化法將藥效活性成分均勻分散于油性溶媒中，形成油包水型乳液。其皮下或肌內(nèi)注射后 能自動形成油性藥物貯庫，達到延緩釋要的作用，避免了藥物半衰期短、易出現(xiàn)釋藥凸峰而 產(chǎn)生的毒副作用等缺陷，更有利于臨床使用。
[0014] 具體講，一種治療疼痛的緩釋注射微乳劑，按重量體積比計，含有0. 05-0. 2%科博 肽、0. 02-0. 1%阿托品，0. 2-1%表面活性劑，0. 2-0. 8%單硬脂酸鹽，28-32%注射用水，其余為 注射用油； 更具體地，所述的一種治療疼痛的緩釋注射微乳劑，按重量體積比計，含有0. 1%科博 肽、0. 05%阿托品，0. 6%表面活性劑，0. 5%單硬脂酸鹽，30%注射用水，其余為注射用油； 本發(fā)明所述的表面活性劑可選自司盤、泊洛沙姆、吐溫、十二烷基硫、椰油酸二乙醇酰 胺等中的一種或多種； 本發(fā)明所述的單硬脂酸鹽可選自單硬脂酸鋁、單硬脂酸鎂、單硬脂酸鋅等的一種或多 種； 發(fā)明所述注射用藥可以選自大豆油、芝麻油、花生油、甘油酯、橄欖油等藥學上可以接 受的注射用油中的一種或多種； 本發(fā)明的第四個目的是提供前述治療疼痛的注射微乳劑的制備方法，其特征在于包括 以下步驟： 按上述配方，取科博肽、阿托品溶解于注射用水中，加入表明活性劑，攪拌均勻，制得 水相溶液；取配方量注射用油加熱至100-1KTC，加入單硬脂酸鹽，攪拌至油液澄清透明， 105°C保溫30min，室溫放置冷卻制得油相溶液；再將制得的水相溶液倒入制得的油相溶液 中，攪拌（2000轉(zhuǎn)/min) 30分鐘，均質(zhì)即得到油包水型乳劑，分裝與安瓿中，滅菌，即得到注 射微乳劑。
[0015] 本發(fā)明有益效果是：本發(fā)明在對科博肽作用機理研究時，發(fā)現(xiàn)阿托品對科博肽鎮(zhèn) 痛作用的具有顯著的協(xié)同增效作用，并且兩單方藥的鎮(zhèn)痛機理不同，基于此，本發(fā)明人進行 了大量的組方篩選試驗，最終得到了一組科博肽聯(lián)合阿托品治療疼痛的聯(lián)合用藥藥物，其 治療效果非常理想。另外，由于科博肽為多肽類物質(zhì)，吸收過快，其半衰期短、體內(nèi)吸收易出 現(xiàn)血藥濃度凸峰，容易引起過敏性等毒副作用；而且質(zhì)量不穩(wěn)定，分子量大，若將藥物制成 緩釋微球的形式，可以達到緩慢釋藥的目的，但技術難度高，工藝復雜，且對制備微球材料 要求極高，不易獲得?；谝陨喜蛔阒帲景l(fā)明又研制出了科博肽聯(lián)合阿托品治療疼痛的 注射微乳劑，該制劑達到了緩慢、平穩(wěn)釋藥的目的，其治療效果顯著，避免了藥物的毒副作 用，并且本復方注射微乳劑制備工藝簡單，成本低，適宜工業(yè)大生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0016] 圖1 :聯(lián)合用藥物正常小鼠熱板試驗鎮(zhèn)痛研究圖； 圖2 :聯(lián)合用藥物CFA小鼠熱板試驗鎮(zhèn)痛研究圖； 圖3 :聯(lián)合用藥物正常小鼠福爾馬林試驗鎮(zhèn)痛研究圖； 圖4 :聯(lián)合用藥物正常小鼠vonFrey實驗鎮(zhèn)痛研究圖。
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【具體實施方式】： 以下通過實施例來進一步詳細說明本發(fā)明的有益效果，應該理解的是，這些實施例僅 用于說明本發(fā)明，決不限制本發(fā)明的范圍。<