應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，室溫下緩慢 加入等體積無水甲醇溶液，然后室溫繼續(xù)攪拌〇. 5h，將反應(yīng)液離心（3500r/min，15min)，收 集底層固體，將底層固體用40ml無水甲醇洗滌，再次離心（3500r/min，15min)，收集底層固 體，重復(fù)上述處理過程一次，直至無水甲醇基本無色，收集離心后底層固體，在40°C真空干 燥12h得到粉紅色固體0.38g，收率76. 0%，載藥量：1. 83%，雜質(zhì)：游離阿柔比星0.88%， DIU0. 4%〇
[0105]實例 32
[0106] 100ml干燥三口瓶中，磁力攪拌，室溫加入40mlDMS0(分子篩干燥，減壓蒸餾純化 得到），攪拌下室溫下（25°C)加入酸性果膠0. 4g，分散均勻后用勻漿器均漿處理混懸體系 兩次，每次10分鐘，控制粒徑在50nm。然后加入0. 15g縮合劑DIC，0. 05gH0BT，室溫反應(yīng)2h。 然后加入阿柔比星〇.lg，加入TEA約50μ1繼續(xù)室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，室溫下緩慢 加入等體積無水甲醇溶液，然后室溫繼續(xù)攪拌〇. 5h，將反應(yīng)液離心（3500r/min，15min)，收 集底層固體，將底層固體用40ml無水甲醇洗滌，再次離心（3500r/min，15min)，收集底層固 體，重復(fù)上述處理過程一次，直至無水甲醇基本無色，收集離心后底層固體，在40°C真空干 燥12h得到粉紅色固體0.llg，收率22.0%，載藥量：15. 27%，雜質(zhì)：游離阿柔比星1.51%， DIU0. 7%。
[0107]實例 33
[0108] 100ml干燥三口瓶中，磁力攪拌，室溫加入40mlDMS0(分子篩干燥，減壓蒸餾純化 得到），攪拌下室溫下（25°C)加入酸性果膠0. 4g，分散均勻后用勻漿器均漿處理混懸體系 兩次，每次10分鐘，控制粒徑在800nm。然后加入0. 15g縮合劑DIC，0. 05gH0BT，室溫反應(yīng) 2h。然后加入阿柔比星0.lg，加入TEA約50μ1繼續(xù)室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，室溫下緩慢 加入等體積無水甲醇溶液，然后室溫繼續(xù)攪拌〇. 5h，將反應(yīng)液離心（3500r/min，15min)，收 集底層固體，將底層固體用40ml無水甲醇洗滌，再次離心（3500r/min，15min)，收集底層固 體，重復(fù)上述處理過程一次，直至無水甲醇基本無色，收集離心后底層固體，在40°C真空干 燥12h得到粉紅色固體0. 33g，收率66. 0 %，載藥量：10. 59 %，雜質(zhì)：游離阿柔比星1. 32 %， DIU0. 5%〇
[0109]實例 34
[0110] 100ml干燥三口瓶中，磁力攪拌，室溫加入40mlDMF(分子篩干燥，減壓蒸餾純化得 到），攪拌下室溫下（25°C)加入酸性果膠0. 4g，分散均勻后用勻漿器均漿處理混懸體系兩 次，每次10分鐘，控制粒徑在800nm。然后加入0. 15g縮合劑DIC，0. 05gH0BT，室溫反應(yīng)2h。 然后加入鹽酸阿霉素〇. 2g，加入TEA約50μ1繼續(xù)室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，室溫下緩慢 加入等體積無水甲醇溶液，然后室溫繼續(xù)攪拌〇. 5h，將反應(yīng)液離心（3500r/min，15min)，收 集底層固體，將底層固體用40ml無水甲醇洗滌，再次離心（3500r/min，15min)，收集底層固 體，重復(fù)上述處理過程一次，直至無水甲醇基本無色，收集離心后底層固體，在40°C真空干 燥12h得到粉紅色固體0.31g，收率62.0%，載藥量：7.25%，雜質(zhì)：阿霉酮0. 11%，游離阿 霉素 1. 69%，DIU0. 4%。
[0111] 實例 35
[0112] 100ml干燥三口瓶中，磁力攪拌，室溫加入40mlNMP(分子篩干燥，減壓蒸餾純化得 到），攪拌下室溫下（25°C)加入酸性果膠0. 4g，分散均勻后用勻漿器均漿處理混懸體系兩 次，每次10分鐘，控制粒徑在800nm。然后加入0. 15g縮合劑DIC，0. 05gH0BT，室溫反應(yīng)2h。 然后加入鹽酸阿霉素〇. 2g，加入TEA約50μ1繼續(xù)室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，室溫下緩慢 加入等體積無水甲醇溶液，然后室溫繼續(xù)攪拌〇. 5h，將反應(yīng)液離心（3500r/min，15min)，收 集底層固體，將底層固體用40ml無水甲醇洗滌，再次離心（3500r/min，15min)，收集底層固 體，重復(fù)上述處理過程一次，直至無水甲醇基本無色，收集離心后底層固體，在40°C真空干 燥12h得到粉紅色固體0.23g，收率46.0%，載藥量：6. 69%，雜質(zhì)：阿霉酮0.06%，游離阿 霉素 1. 42%，DIU0. 5%。
[0113] 實例 36
[0114] 100ml干燥三口瓶中，磁力攪拌，室溫加入40mlDMS0(分子篩干燥，減壓蒸餾純化 得到），攪拌下室溫下（25°C)加入酸性果膠0.4g，分散均勻后用勻漿器均漿處理混懸體系 兩次，每次10分鐘，控制粒徑在800nm。然后加入0· 15g縮合劑DIC，0· 03gH0Su，室溫反應(yīng) 2h。然后加入鹽酸阿霉素0. 2g，加入TEA約50μ1繼續(xù)室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，室溫下緩 慢加入等體積無水甲醇溶液，然后室溫繼續(xù)攪拌〇. 5h，將反應(yīng)液離心（3500r/min，15min)， 收集底層固體，將底層固體用40ml無水甲醇洗滌，再次離心（3500r/min，15min)，收集底層 固體，重復(fù)上述處理過程一次，直至無水甲醇基本無色，收集離心后底層固體，在40°C真空 干燥12h得到粉紅色固體0.25g，收率50.0%，載藥量：6. 37%，雜質(zhì)：阿霉酮0.09%，游離 阿霉素 1. 55%，DIU0. 6%。
[0115] 幾種典型果膠阿霉素厄合物制備方法結(jié)果比較，見表1。
[0116] 表 1
[0117]
[0118] 在制備果膠抗癌前藥的過程，反應(yīng)介質(zhì)采用水相或有機相溶劑、果膠粒徑對反應(yīng) 結(jié)果會產(chǎn)生重要影響，從表1中可以看出，由于水相反應(yīng)介質(zhì)反應(yīng)能夠保證原料充分溶解， 反應(yīng)效率較高，但是副反應(yīng)多，縮合劑雜質(zhì)殘留高，而且由于產(chǎn)物溶解性差，殘留在產(chǎn)物中 雜質(zhì)很難除盡，而且在長時間純化過程中產(chǎn)物發(fā)生部分降解，這些因素都給水相反應(yīng)純化 工藝帶來較大難度。在有機相反應(yīng)介質(zhì)反應(yīng)過程中，必須控制果膠粒徑以減小兩相反應(yīng)的 不足之處。從表1中看出，隨著控制果膠粒徑的減小，反應(yīng)效果也較好，控制果膠粒徑在 800nm以下，反應(yīng)效果變化區(qū)域緩和，而且，控制果膠粒徑越小，前處理需要耗費更多的時間 與成本，因此在反應(yīng)效果變化不大的前提下控制果膠粒徑在700nm~lOOOnm是最優(yōu)的選 擇。
【主權(quán)項】
1. 果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：包括如下步驟： A、 以果膠為原料，分散于有機相反應(yīng)介質(zhì)中，勻漿分散成納米顆粒； B、 與含氨基活性成分在加入縮合劑、催化劑、縛酸劑的條件下，發(fā)生酰胺化反應(yīng)； C、 加入有機溶劑至產(chǎn)生沉淀，離心收集沉淀，即得果膠抗癌前藥； 優(yōu)選的，步驟C所述離心收集沉淀后采用有機溶劑洗滌、離心直至有機溶劑基本無色， 離心收集所得沉淀即為果膠抗癌前藥。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：所述果膠為酸性果 膠，分子量在1萬~3萬。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：步驟A所述納米顆 粒的粒徑為50nm~2000nm;其中優(yōu)選粒徑為700nm~lOOOnm。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：所述含有氨基活性 成分為鹽酸阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、佐柔比星、阿柔比星或吉西他濱。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：所述縮合劑為 N,Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺、N,Ν' -二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞 胺鹽酸鹽中的任意一種；優(yōu)選Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺為縮合劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：所述有機相反應(yīng)介 質(zhì)為Ν-甲基吡咯烷酮、Ν，Ν-二甲基甲酰胺，二甲亞砜中的任意一種或至少一種；優(yōu)選二甲 亞砜。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：縛酸劑為有機胺；有 機胺優(yōu)選三乙胺、二乙胺、二異丙基胺中的任意一種或至少一種；優(yōu)選三乙胺。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：催化劑為1-羥基苯 并三唑或Ν-羥基琥珀酰亞胺的任意一種；優(yōu)選1-羥基苯并三唑。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：所述步驟Β酰胺化 反應(yīng)溫度控制在20°C~60°C;優(yōu)選20°C~30°C;所述步驟Β酰胺化反應(yīng)時間控制在12h~ 48h ;優(yōu)選22h~28h。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠抗癌前藥的合成工藝，其特征在于：步驟C所述有機溶 劑為無水甲醇、無水乙醇；優(yōu)選無水甲醇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種果膠抗癌前藥的合成工藝，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種果膠抗癌前藥的合成工藝，它是先將果膠在有機相反應(yīng)介質(zhì)中勻漿分散成納米級顆粒，然后加入縮合劑、催化劑、縛酸劑，通過與含氨基活性成分酰胺化縮合，在加入有機溶劑至產(chǎn)生沉淀，離心收集沉淀，即得果膠抗癌前藥。該方法制備得到的果膠抗癌前藥收率好，純度高，工藝可控性強。
【IPC分類】A61K47/48, A61K31/704, A61K31/7068
【公開號】CN105311642
【申請?zhí)枴緾N201410230364
【發(fā)明人】唐小海, 冉茂盛, 邱宇
【申請人】重慶萊美藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年5月28日