含多奈哌齊游離堿的薄膜制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于口腔給藥的薄膜制劑以及制備該薄膜制劑的方法，所述薄膜 制劑包括多奈哌齊游離堿作為活性成分。
[0002] 本申請主張于2013年5月10日在韓國遞交的韓國專利申請No. 10-2013-0053355 的優(yōu)先權，在此全文援引加入該專利申請的公開內容。
【背景技術】
[0003] 多奈哌齊（Donepezil)是用于治療阿爾茨海默病的各種市售藥劑中的一種具有 代表性的治療劑，市場上可以買到含鹽酸多奈哌齊的片劑制劑形式。
[0004] 有些需要阿爾茲海默病治療劑的病患經(jīng)常會拒絕服用藥物或是對吞咽或咀嚼該 藥物感到不舒服。因此，當必須使用阿爾茲海默病治療劑時，就可運輸性而言，優(yōu)選使用通 常被稱為"條帶"的薄膜形式。
[0005] 但是，現(xiàn)已在市售的鹽酸多奈哌齊不容易配制成薄膜形式，由此出于下述原因，含 鹽酸多奈哌齊作為活性成分的薄膜制劑制備受限于其：
[0006] 首先，鹽酸多奈哌齊具有刺激和辛辣的氣味，使得很難將其配制成用于口腔給藥 的薄膜形式。
[0007] 其次，為了掩蓋鹽酸多奈哌齊的氣味并且預計它的吸收模式（例如，C_，T_)，需 要相當大量的吸收模式調節(jié)劑以及相當大的涂覆量。由此，薄膜中負載的各種試劑的重量 會增加，或者為了在有限尺寸的薄膜中負載高含量的吸收模式調節(jié)劑，鹽酸多奈哌齊和其 它添加劑的含量將受到限制，因此不能滿足該薄膜所需的活性效果、性能和操控。

【發(fā)明內容】

[0008] 摶術問題
[0009] 本發(fā)明旨在解決上述問題，因此本發(fā)明的一個目的在于提供一種含多奈哌齊的薄 膜及制備這種薄膜的方法，所述薄膜沒有刺激氣味，且具有適于給藥的厚度和尺寸，以及具 有優(yōu)良的操控和卓越的性能。
[0010] 摶術方案
[0011] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種用于制備 含有無味的多奈哌齊游離堿作為活性成分的薄膜的方法，以及由該方法制備的薄膜。更具 體地，本發(fā)明提供一種含多奈哌齊游離堿的薄膜的制備方法以及由該方法制備的薄膜，所 述方法的特征在于是將其中分散有（基本上沒有溶解）多奈哌齊游離堿的聚合物溶液進行 干燥。
[0012] 由于在口腔中呈現(xiàn)出特別刺激辛辣的氣味，市售的鹽酸多奈哌齊不適用于制備口 腔給藥的薄膜制劑。因此，本發(fā)明人一直力圖研發(fā)一種適用于薄膜制劑的新形式的多奈哌 齊，且發(fā)現(xiàn)了多奈哌齊游離堿在口腔中是無味的，可適用于制備薄膜制劑。
[0013] 而且，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鹽酸多奈哌齊因其在水中的溶解性而不適于分散（懸 ?。?，然而多奈哌齊游離堿幾乎不溶于水以實現(xiàn)本發(fā)明所需的目的。
[0014] 此外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊游離堿在聚合物溶液中懸浮（分散）而其基本 上不溶解，以使得形成包含所需量的多奈哌齊且具有適于給藥的厚度和尺寸以及具有所需 性能的薄膜。
[0015] 特別是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，乙烯基聚合物類的化合物可以用來解決由多奈哌齊 游離堿的水不溶性所致的層分離或非均相的問題，從而提供優(yōu)良的分散穩(wěn)定性。
[0016] 在本發(fā)明中，所述薄膜可以稱為條帶、口服溶解薄膜或口服崩解薄膜，該薄膜是指 通過將在舌頭上面或下方、口腔粘膜和嘴里附著薄膜并溶解來進行給藥的制劑。根據(jù)本發(fā) 明的薄膜制劑具有無水給藥的優(yōu)點。
[0017] 如在此所使用的，術語"懸浮而基本上不溶解"是指多奈哌齊游離堿的溶解量占其 所使用的總量的15wt%或更少，優(yōu)選10wt%，更為優(yōu)選7wt%，還更優(yōu)選4wt%，最為優(yōu)選 2wt% 〇
[0018] 基于干燥后薄膜的總重，多奈哌齊游離堿可以5_30wt%的量存在。若是多奈哌齊 游離堿的量少于5wt%，其不夠經(jīng)濟，會在制備過程中引發(fā)問題。若是多奈哌齊游離堿的量 高于30wt%，該薄膜的強度會被降低。
[0019] 在根據(jù)本發(fā)明的薄膜制劑中，多奈哌齊游離堿基本上不溶解，這限制了多奈哌齊 和成膜所用的聚合物之間的相互作用。由此，即便是所形成的薄膜包括高的多奈哌齊游離 堿量，也可以預料到該薄膜呈現(xiàn)出所需的性能，但是本發(fā)明并不限于此。
[0020] 對多奈哌齊而言，由于多奈哌齊的不溶性，多奈哌齊的顆粒會表現(xiàn)出很差的分散 或在分散后再次聚集。因此，根據(jù)本發(fā)明的薄膜制劑會需要分散劑以使得多奈哌齊游離堿 在該薄膜中均勻分散，基本上不溶解多奈哌齊游離堿。
[0021] 在本發(fā)明中，可用于分散多奈哌齊游離堿的分散劑包括乙烯基聚合物類化合物。 添加乙烯基聚合物可以最大化在薄膜中的分散穩(wěn)定性而不溶解多奈哌齊游離堿，并可抑制 在獲得薄膜溶液之后顆粒的再次聚集。
[0022] 如在此所使用的，術語"乙烯基聚合物類化合物"是指通過具有乙烯基（_CH=CH2) 的單體的加成聚合所得的一組聚合物，除非在此另有所指，其與術語"乙烯基聚合物"具有 相同的含義。
[0023] 在本發(fā)明中，可用作分散劑的乙烯基聚合物類化合物的實例包括聚乙烯醇（PVA)、 聚乙二醇/聚乙烯醇的共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮/聚 醋酸乙烯酯的物理組合物、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯的共聚物、和聚己內酰胺-聚醋酸 乙烯酯-聚乙二醇的接枝共聚物。更優(yōu)選地，可以使用聚乙烯醇或聚乙烯醇類共聚物、聚醋 酸乙烯酯或聚醋酸乙烯酯類共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮類共聚物、或 是上述的混合物作為本發(fā)明中的分散劑。
[0024] 在本發(fā)明中，基于干燥后薄膜的總重，分散劑可以0.l_50wt%，優(yōu)選5_20wt%的 量存在。若是分散劑的量少于〇.lwt%，在制備好的薄膜中會發(fā)生多奈哌齊顆粒的再次聚 集，使得多奈哌齊難以均勻分散。若是分散劑的量高于50wt%，其不夠經(jīng)濟，會產(chǎn)生特殊的 氣味和味道，并且會在制備過程中引發(fā)問題。
[0025] 在本發(fā)明中，乙烯基聚合物類化合物被用于多奈哌齊的分散穩(wěn)定性。乙烯基聚合 物類化合物作為分散劑的使用使得多奈哌齊游離堿在聚合物鏈間的分散相較于簡單懸浮 的多奈哌齊游離堿的分散溶液而更為穩(wěn)定，并能夠降低其它用來減少多奈哌齊顆粒的聚集 的添加劑的量。例如，可以降低所使用的分散劑、增塑劑和表面活性劑的總含量。特別是， 可以降低非離子表面活性劑（例如，聚山梨醇酯80)和陰離子表面活性劑（例如，月桂基硫 酸鈉）的量，因此克服了這些表面活性劑溶解一部分的多奈哌齊顆粒以致呈現(xiàn)出特別刺激 的氣味的問題。
[0026] 除了乙烯基聚合物類化合物以外，可用于所述薄膜的分散劑、增塑劑和表面活性 劑的實例包括多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、 聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯、丙三醇及上述的混合物，但不限于此。 如果不劣化本發(fā)明的目的，也可使用本領域中的其它已知化合物。
[0027] 基于干燥后薄膜中存在的分散劑、增塑劑和表面活性劑的總重，乙烯基聚合物類 化合物的量可以是〇· 2-100wt%，優(yōu)選5_50wt%。
[0028] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的是，在制膜溶液中所用的溶劑包括含量為90wt%或更多、優(yōu) 選95wt%或更多、更優(yōu)選98wt%或更多的水，以便避免多奈哌齊游離堿溶解于該制膜溶液 中?？紤]到包括在涂覆制膜溶液時的薄膜厚度、干燥速率、制膜溶液的粘度在內的各個方 面，相對于1重量份的干燥后殘留的其它薄膜成分，在制備薄膜中所