球囊導(dǎo)管的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明關(guān)于一種醫(yī)療應(yīng)用的球囊導(dǎo)管。
【背景技術(shù)】
[0002] 因為許多理由，體腔及血管可能需要使用機(jī)械或藥物手段的醫(yī)療。本發(fā)明關(guān)于藥 物產(chǎn)品與方法，其可擴(kuò)展現(xiàn)今有效醫(yī)療選擇的范圍并且在壁不連續(xù)、結(jié)構(gòu)改變、發(fā)炎、壁厚 增加以及局部在壁內(nèi)的新陳代謝疾病上。
[0003] 在許多血管系統(tǒng)及其他體腔的疾病的實例中，使用導(dǎo)管的最小程度侵入治療已取 代手術(shù)或經(jīng)由藥物產(chǎn)品的目標(biāo)局部應(yīng)用而提升藥物治療的療效。通過局部的給藥，高藥物 濃度可在有病的組織中被得到，并且可避免或大幅減少系統(tǒng)有害的效果的風(fēng)險。最近幾十 年發(fā)展的焦點針對嚴(yán)重的動脈窄化或閉塞的實例的正常動脈血流的修復(fù)以及末端組織的 氧氣供應(yīng)。大部分被感染的是冠狀動脈血管、腳血管、頸動脈、腎動脈或常造通道例如透析 旁路。血管節(jié)段（vesselsegments)常被血栓所纖維硬化或鈣化或阻塞。為重新打開它們， 許多儀器與輔助器可被使用，其以非常不同的方式來工作。最常使用的就是球囊導(dǎo)管，其具 有實質(zhì)上由非彈性材質(zhì)，例如尼龍，制成的球囊。球囊具有預(yù)設(shè)直徑與預(yù)設(shè)長度，其由于材 質(zhì)的低彈性而即使在高內(nèi)壓力的情況下也不會有實質(zhì)上的改變。高壓力是需要的以擴(kuò)張嚴(yán) 重窄化的血管內(nèi)腔并使它們再次開放。球囊的尺寸穩(wěn)定性避免血管被過度擴(kuò)張，至少是在 那些抵抗力低于患病血管的其他部分的地方。
[0004] 為避免經(jīng)由血管的彈性回復(fù)力而緊接發(fā)生的再狹窄，支架可被植入。
[0005] 血管與球囊所受到的壓力可導(dǎo)致血管破裂以及內(nèi)部血管壁部分（夾層）的脫離， 其中球囊在受到高度壓力時會變硬與拉緊，并且上述破裂與脫離劇烈地有害血流并可以一 種延遲的方式造成血栓的形變。為再應(yīng)用夾層到血管壁，球囊可被膨脹較長的時間直到數(shù) 分鐘，或者還可植入支架。血管壁與夾層的彈性重設(shè)定在程序之后是立即明顯的。
[0006] 其他擴(kuò)張或重新打開血管內(nèi)腔的方式為旋切術(shù)與激光，其可使用在較長的部分但 會對血管壁造成嚴(yán)重的傷害。
[0007] 在治療的過程中，額外的組織/疤形成可出現(xiàn)，其窄化血管內(nèi)腔。此過程通常要花 數(shù)月。在大多數(shù)的實例中，它可藉由植入支架而局部的給藥或經(jīng)由涂布藥物產(chǎn)品的特別球 囊導(dǎo)管的使用而被避免。
[0008] 上述對于窄化與阻塞動脈的局部治療的缺點是對于血管被感染的部分的治療 的嚴(yán)格的限制，所述血管例如是其直徑小于等于原有直徑的50%的血管。沒有嚴(yán)格限 制的血管的鄰近患病部分仍然未被治療，以致于經(jīng)由機(jī)械性的損害而開啟反應(yīng)性的高增 生（hyperproliferation)。這樣鄰近未被治療的血管部分通常是不規(guī)律地形成、發(fā)炎并 具有沉淀物（易受傷的血小板），其破壞開啟、釋放形成血栓的表面并導(dǎo)致突然的血管 收縮。對于其治療，多種，也是局部非常受限制的，方式已被提出，但沒有到目前為止被 臨床研究所確認(rèn)的這些方式的優(yōu)點。這些方式包含藉由支架方式（例如具有藥物產(chǎn)品 的US2009104246、US20090030494)、聚合物或聚合（US7,473,242、TO2011044455、US 7846147)方式、或經(jīng)由受控制的血小板的破壞（US7753926)而治療血管的患病部分。
[0009] 這里缺乏一種對那些伸長患病血管節(jié)段的簡單、有效的治療方式，其作為血管修 復(fù)術(shù)和/或支架植入的部分，并可避免這些血管部分長期地被機(jī)械性地造成傷害。這里還 缺乏在分支的血管改變的簡單治療。
[0010] 涂布藥物產(chǎn)品的球囊導(dǎo)管描述于文件US6, 616, 650、US53014121和USP 5, 103, 402中。在動物實驗中，其顯示盡管球囊與動脈壁之間接觸非常短的時間，合適 的涂布可避免在血管擴(kuò)張之后的高增生，所述血管擴(kuò)張縮窄內(nèi)腔（SchellerB.，Speck U. ,AbramjukC. ,BernhardU. ,BohmM. ,NickenigG.Paclitaxelballooncoating-anovelmethodforpreventionandtherapyofstenosis.Circulation2004 ； 110:810-814)。臨床上，可看見在非常不同的血管的血管修復(fù)術(shù)之后的血管縮窄的持久減 少（例如SchellerB.，CleverY.P.，KelschB.，HehrleinC.，BockschW，RutschW.，Haghi D.,DietU.,SpeckU.，BohmM.,CremersB.,Long-termfollow-upaftertreatment ofcoronaryin-stentrestenosiswithapaclitaxel-coatedballooncatheter.JAm CollCardiolIntv2013 ;5;323-330)。使用于所引用文件中的涂布描述于EP1 372 737 中。其他專利說明書，例如EP2170421與US8244344,進(jìn)一步描述可能的處方與方法。
[0011] 由于上述理由，常用于血管修復(fù)術(shù)的球囊實質(zhì)上由非彈性材質(zhì)，例如尼龍，所制 成。為了達(dá)到較小的橫切面以插入動脈中并為了通過這些血管中的縮窄，球囊是完全空的 且是折疊的，并且折疊沿由球囊縱向延伸的軸而被纏繞。然后這些球囊在高壓被液體充滿。 它們迫使內(nèi)腔適應(yīng)其形狀，即內(nèi)腔在被治療的區(qū)域中應(yīng)假定為球囊的直徑。在如此危急的 血管壁中，傷害通常會發(fā)生。
[0012] 具有彈性膜的球囊的導(dǎo)管可被擴(kuò)張到低內(nèi)部壓力的較小程度的較大者，并主要用 來修復(fù)膀胱導(dǎo)管或用于其他排水的導(dǎo)管。近似圓形的球囊為此被使用。據(jù)此，球囊可擴(kuò)張 并應(yīng)擴(kuò)張到所有的方向并且不會為了擴(kuò)張它們而按壓某個血管壁。
[0013] 能輕易伸展的材質(zhì)（例如聚氨酯、乳膠、聚異戊二烯）的球囊已被提及關(guān)聯(lián)于不規(guī) 形狀血管的治療（例如US20090258049)。在其他實例中，柔軟球囊較合適于某些應(yīng)用，例 如應(yīng)用于治療分支（US8216267)而關(guān)閉動脈瘤（US8066667)的開口、不規(guī)則形狀體腔的壁 的局部給藥（US20080243103)、或用球囊所釋放藥品來治療不規(guī)則且敏感的血管結(jié)構(gòu)（US 7179251，W0 2012158944)。在各實例中，相對短的球囊被涵蓋，直到指示為4公分的長度。
[0014] -個嚴(yán)重的問題為軟球囊材質(zhì)的縱向擴(kuò)展，以及在較長球囊的實例中會有不規(guī) 則的填滿，通常只有部分或區(qū)段的填滿。在低壓時，球囊直徑增加并至少部分會接觸血管 壁。在相同的時間，球囊還在長度上增加。當(dāng)球囊在近端與遠(yuǎn)端被固定在中心軸時，縱向擴(kuò) 展會導(dǎo)致螺旋或其他形式的不想要的球囊形變。為抵抗這個，可擴(kuò)展的管體可以以先張的 (pretensioned)方式被固定于軸上（US6344045、US8066667)。一旦用液體填滿內(nèi)腔，管 體開始擴(kuò)展于想要的方向，即它在直徑上增加但在其先張的長度上沒有實質(zhì)上的改變。然 而，先張的情況只有在導(dǎo)管軸是剛性的才有可能。當(dāng)導(dǎo)管必需被引導(dǎo)經(jīng)過強(qiáng)烈卷繞的血管 時，這是不受歡迎的。
[0015] 另一個避免不受歡迎的縱向擴(kuò)展的可能性提出于W0 2005025648 :低彈性的線或 編織品嵌入于多層彈性球囊膜，以藉此避免或限制縱向擴(kuò)展。缺點是膜的復(fù)雜結(jié)構(gòu)以及連 帶不受歡迎的厚度增加。
[0016] 在高內(nèi)部壓力時，可觀察到在長度上的增加，即使是在具有實質(zhì)上非彈性膜的球 囊的實例中。這導(dǎo)致不需要的球囊彎曲，此時球囊在遠(yuǎn)端與近端都固定于非彈性軸上。藉 由在軸上并在球囊的被固定遠(yuǎn)端與近端之間加上在縱向上為彈性的元件，就可在軸也擴(kuò)展 時，通過小的縱向擴(kuò)展而避免球囊的彎曲。
[0017] 本發(fā)明的目的在于提供一種簡單且具有成本效益的導(dǎo)管，并且藉此導(dǎo)管可使得具 有不同內(nèi)腔直徑與分支的血管中的延伸異常經(jīng)由機(jī)械性的平滑與局部的給藥而得到治療。 更特別的是，本發(fā)明的目的避免或限制較長可擴(kuò)展導(dǎo)管球囊在由于縱向擴(kuò)展所造成的膨脹 期間產(chǎn)生形變。
[0018] 所述目的藉由依據(jù)權(quán)利要求1的球囊導(dǎo)管所達(dá)到。
[0019] 實施方式的有利形式以及進(jìn)一步的發(fā)展在附屬權(quán)利要求中提出。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 在此說明中，接近治療者的部位被指定為最接近的部位，而要被導(dǎo)入身體內(nèi)的導(dǎo) 管的部位被指定為遠(yuǎn)端的部位。球囊一詞可同義地使用作為導(dǎo)管球囊的簡稱。
[0021] 球囊膜被指定為可擴(kuò)展的，膜的外壓力（在球囊周圍區(qū)域的壓力）與在球囊內(nèi) 小于2.0266巴（2 &恤）的內(nèi)壓力之間的差，即內(nèi)壓力位于0.10133巴（0.1&恤）與最少 2.2066巴（2atm.)之間并高于外壓力，可允許球囊的直徑經(jīng)由膜的擴(kuò)展而在垂直于縱軸的 方向上增加至少2. 5倍，特別是在球囊的中間部位，即不是在球囊間遠(yuǎn)端與近端的范圍。這 可應(yīng)用例如是2mm的球囊剖面且處于未折疊、沒有張力的狀態(tài)（球囊內(nèi)壓力=外壓力）被 擴(kuò)展到5mm或更多并且內(nèi)壓力小于2. 0266巴（2atm.)但大于外壓力的情況。高度可擴(kuò)展 的膜在同樣的情況下可允許球囊直徑擴(kuò)展至少5倍，即大于10_。在此過程中，球囊表面 經(jīng)由擴(kuò)展而大約增加同樣的量，即直徑增加2. 5倍而表面增加2. 5倍等等。如果是彈性或 高彈性可擴(kuò)展或高度可擴(kuò)展的膜，則其在壓力降低下會回到像擴(kuò)展以前的大約同樣表面面 積。大約同樣指球囊表面在擴(kuò)展之后只有比擴(kuò)展之前的增加最大值為25%。這里以及下面 的敘述，球囊的直徑（=球囊直徑）總是拿來指球囊垂直于縱軸方向上的直徑。
[0022] 在一實施方式中，本發(fā)明描述具有球囊與導(dǎo)管軸的球囊導(dǎo)管，所述導(dǎo)管軸形成設(shè) 計來引導(dǎo)導(dǎo)線的線內(nèi)腔，還形成液體內(nèi)腔，液體可通過所述液體內(nèi)腔而被供應(yīng)到球囊。所述 球囊在第一、最近的固定部位被固定于第一導(dǎo)管軸元件，其中所述第一固定部位可沿導(dǎo)管 軸的縱軸而相對第二固定部位移動。球囊包圍延伸于第一與第二固定部位之間的導(dǎo)管軸的 一部分。設(shè)想當(dāng)球囊的縱向擴(kuò)張改變時，被球囊圍繞的導(dǎo)管軸的所述部分包含導(dǎo)管軸的不 同部分。如此，依據(jù)本發(fā)明，球囊的長度可被調(diào)