一種包含c-Met激酶抑制劑的固體分散體及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種包含C-Met激酶抑制劑的固體分散體及 其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] c-Met是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、形態(tài)形成和能動(dòng)性的受體酪氨酸激酶。c-Met在絕大部分 的癌及部分內(nèi)瘤中高表達(dá)并異常激活，在腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、化療抗性等各個(gè)環(huán)節(jié)均 發(fā)揮關(guān)鍵作用。不同于其他激酶，c-Met作為腫瘤信號(hào)網(wǎng)絡(luò)通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白，因可以 與表面其他激酶、受體相互作用而備受關(guān)注。特別是，MET基因擴(kuò)增與20%的EGFR-TKIs獲 得性耐藥密切相關(guān)，因此尋找新穎高效的c-Met抑制劑已成為醫(yī)藥界研究的前沿?zé)狳c(diǎn)。
[0003] 中國(guó)專利ZL201210322359. 1公開(kāi)了一種用作抗腫瘤藥物的高選擇性的受體酪氨 酸激酶c-Met抑制劑，其中所收載的的部分活性很好的化合物在水中溶解度極小，導(dǎo)致其 口服后生物利用率較低，表現(xiàn)出較為顯著的個(gè)體差異，不利于其療效的發(fā)揮。
[0004] 為提高上述化合物在動(dòng)物及人體內(nèi)的生物利用度，參考制劑新技術(shù)相關(guān)資料，難 溶性藥物提高溶解度進(jìn)而提高生物利用度的方法一般為：（1)將藥物進(jìn)行微粉化處理；（2) 在處方中加入助溶劑，如表面活性劑類；（3)將藥物分散在水溶性較好輔料的表面；(4)將 原料藥高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)（固體分散體）；（5) 將藥物采用環(huán)糊精包合技術(shù)，增加其溶解度；(6)制備成微球、微囊、脂質(zhì)體等新釋藥體系； (7)化學(xué)修飾如前藥或成鹽。
[0005] 固體分散技術(shù)由于簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)及有效性，常被證明是提高難溶性活性藥物成分的 溶出率的最常用技術(shù)。
[0006] 固體分散體提高難溶性藥物溶出的機(jī)制主要包括：分散在親水性載體中而增加潤(rùn) 濕性；降低藥物粒徑因此增加兩性固體分散體的表面積；改變藥物物理狀態(tài)，例如將藥物 由結(jié)晶變?yōu)闊o(wú)定形或分子狀態(tài)分散在載體中。提高溶出率可能是上述一種或幾種機(jī)制共同 作用的結(jié)果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，將活性成分與適當(dāng)?shù)妮d體材料，按照一定比例，通過(guò)固體 分散體技術(shù)制備的組合物，既能達(dá)到提高溶出、進(jìn)而提高生物利用度的目的，還可以使得到 的顆粒硬度適中、流動(dòng)性好，能方便地進(jìn)一步制備成可直接服用的藥物制劑。
[0008] 本發(fā)明針對(duì)普通活性成分溶解度低，進(jìn)而造成生物利用度低的問(wèn)題，提供了一種 固體分散體及其制備方法，并將該固體分散體進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑、顆粒劑，從而使藥 物既方便服用，又能進(jìn)一步提高藥物的生物利用度，更有效地發(fā)揮治療作用，制備工藝簡(jiǎn) 便。
[0009] 本發(fā)明通過(guò)篩選載體材料的種類、篩選載體與活性成分的比例、制備工藝參數(shù)來(lái) 實(shí)現(xiàn)具體的目的。
[0010] 本發(fā)明的目的采用如下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0011] 一方面，本發(fā)明提供一種固體分散體，該固體分散體包含：
[0012] a.活性成分：選自以下A01、A02、A03、A04、A05、A06化合物中的一種或多種：
[0015] b.藥學(xué)上可接受的載體。
[0016] 優(yōu)選地，在上述固體分散體中，所述藥學(xué)上可接受的載體選自丙烯酸樹(shù)脂、聚乙二 醇（PEG)、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol HS15)和泊洛沙姆 中的一種或多種；優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的載體選自丙烯酸樹(shù)脂、聚乙二醇、聚維酮、 聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol HS15)和泊洛沙姆中的一種或多種；更優(yōu)選地，所述藥學(xué) 上可接受的載體選自丙烯酸樹(shù)脂尤特奇LlOO (Eudragit L100)、聚維酮K30和聚乙二醇 4000 (PEG4000)中的一種或多種。本發(fā)明的固體分散體可米用單一載體或者米用幾種載體， 與活性成分共同制備。
[0017] 優(yōu)選地，在上述固體分散體中，所述活性成分與所述藥學(xué)上可接受的載體的質(zhì)量 比為I :(0.5-10);優(yōu)選地，所述活性成分與丙烯酸樹(shù)脂、聚乙二醇、聚維酮、羥丙甲纖維素 的質(zhì)量比為I :(2-10);更優(yōu)選地，所述活性成分與聚乙二醇硬脂酸酯15 (Solutol HS15)的 質(zhì)量比為1 :(〇. 1-1);最優(yōu)選地，所述活性成分與泊洛沙姆飛質(zhì)量比為1 :(〇. 1-1)。
[0018] 優(yōu)選地，所述固體分散體以無(wú)定形形式存在。
[0019] 另一方面，本發(fā)明提供一種制備上述固體分散體的方法，該制備方法包括如下步 驟：
[0020] (1)將活性成分：選自以下A01、A02、A03、A04、A05、A06化合物中的一種或多種：
[0023] 與藥學(xué)上可接受的載體溶解于有機(jī)溶劑中，得到溶液；以及
[0024] (2)除去步驟⑴得到的溶液中的有機(jī)溶劑，得到固體分散體組合物。
[0025] 優(yōu)選地，在上述制備方法中，在步驟（1)中，所述有機(jī)溶劑可使用可溶解上述物質(zhì) 或者比較容易分散的溶劑，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、無(wú)水乙醇、乙腈、異丙醇、二氯甲烷、丙 酮、三氯甲烷、丁酮、正丁醇、仲丁醇的一種或多種；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為乙腈、異丙醇、 無(wú)水乙醇-丙酮、無(wú)水乙醇-乙腈、無(wú)水乙醇-二氯甲烷、異丙醇-丙酮、異丙醇-二氯甲烷、 甲醇-丙酮、甲醇-乙腈或甲醇-二氯甲烷、無(wú)水乙醇-丁酮、正丁醇-丁酮、叔丁醇-丁酮。
[0026] 優(yōu)選地，在上述制備方法中，在步驟（2)中，除去有機(jī)溶劑的方法可根據(jù)本領(lǐng)域的 常規(guī)操作方法操作，例如蒸發(fā)法、噴霧干燥法或流化床干燥法；優(yōu)選地，對(duì)于本發(fā)明而言，除 去有機(jī)溶劑的方法為蒸發(fā)法；更優(yōu)選地，對(duì)于本發(fā)明而言，除去有機(jī)溶劑的方法為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀蒸發(fā)法。
[0027] 優(yōu)選地，在上述制備方法中，所述蒸發(fā)法的蒸發(fā)溫度為20-80°C，優(yōu)選為40_70°C。
[0028] 又一方面，本發(fā)明提供一種包含上述固體分散體及輔料的藥物制劑。其中，所述輔 料為常規(guī)的藥學(xué)上可接受的輔料，包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑或助流劑。具體的例 子可以為微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂等，該藥物制劑的制備方法為本領(lǐng)域 的常規(guī)操作方法。
[0029] 優(yōu)選地，所述藥物制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
[0030] 再一方面，本發(fā)明提供一種上述的固體分散體或上述制備方法制得的固體分散體 在制備用于抗腫瘤的藥物中的用途。
[0031] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明至少具備以下有益的技術(shù)效果：
[0032] 本發(fā)明涉及的活性成分在水中溶解度都很低，其不溶性導(dǎo)致口服后生物利用度較 低，影響藥物發(fā)揮療效，通過(guò)向這些活性成分中添加合適的藥學(xué)上可接受的載體，得到的固 體分散體溶出度高，生物利用度好。
[0033] 總之，采用了本發(fā)明提供的固體分散體及其制劑后，提高了藥物的生物利用度，更 為有效地發(fā)揮藥效作用，降低用藥成本。同時(shí)，本發(fā)明所提供的固體分散體硬度適中、流動(dòng) 性良好，可進(jìn)一步制備成方便人體服用的劑型，制備工藝簡(jiǎn)單易行，可規(guī)?；a(chǎn)，適合推 廣使用。
【附圖說(shuō)明】
[0034] 以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中：
[0035] 圖1為比較例1、實(shí)施例15及實(shí)施例105的藥物組合物的X-粉末衍射圖譜；
[0036] 圖2為實(shí)施例7、實(shí)施例105及實(shí)施例195的血藥濃度曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 通過(guò)下述實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0038] 其中，如無(wú)特別說(shuō)明，溶出度的測(cè)定方法如下：
[0039] 分別稱取適量藥物（相當(dāng)于原料藥30mg)，加入溶出儀中，pH6. 8磷酸鹽緩沖液溶 液1000 ml為溶劑，槳法，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘，進(jìn)行溶出試驗(yàn)。分別于30分鐘取樣作為供試品 溶液；稱取活性成分對(duì)照品15mg，溶解于甲醇后100mL容量瓶中，移取5ml，用甲醇稀釋至 25ml，作為對(duì)照品溶液；在波長(zhǎng)250nm處測(cè)定對(duì)照品溶液與供試品溶液的吸光度（分別用相 應(yīng)的溶液矯正調(diào)零），計(jì)算溶出度。
[0040] 比較例1-6
[0041] 稱取200mg活性成分（具體活性成分如表1所示）、400mg乳糖、200mg低取代輕 丙基纖維素（購(gòu)自湖州展望藥業(yè)有限公司）、400mg微晶纖維素，混合均勻，加入1%聚維酮 K30水溶液，制備成顆粒，于40~50°C烘箱中干燥，干燥后過(guò)18目篩，制成顆粒。
[0042] 測(cè)定上述比較例1-6的藥物組合物的溶出度，結(jié)果如表1所示。
[0043] 表1比較例1-6的藥物組合物的組成及含量以及溶出度結(jié)果
[0044]
[0045] 實(shí)施例1-6
[0046] 活性成分200mg (微粉化處理，具體活性成分如表2所示），乳糖600mg，微晶纖維 素500mg，羥丙基纖維素200mg，取處方量的活性成分原料藥、乳糖、羥丙基纖維素（L-HPC)， 過(guò)80目篩混合均勻，以0. 5 %的聚維酮K30水溶液適量，制軟材，過(guò)24目篩制粒，干燥，加入 硬脂酸鎂混合均勻。
[0047] 測(cè)定上述實(shí)施例1-6的藥物組合物的溶出度，結(jié)果如表2所示。
[0048] 表2實(shí)施例1-6的藥物組合物的組成及含量以及溶出度結(jié)果

[0051] 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微粉化處理可以達(dá)到提高溶出度的效果，但提高幅度不大。
[0052] 實(shí)施例 7-12
[0053] 活性成分200mg (微粉化處理，具