一種鉑類藥物組合制劑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種鉑類藥物組合制劑及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 自人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來(lái)，鉑類金屬抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的 發(fā)展。如今，鉑類藥物已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。目前已應(yīng)用于臨床的鉑類抗腫 瘤藥有順鉬、卡鉬、奧沙利鉬（Oxaliplatin)、奈達(dá)鉬（nedaplatin)、樂(lè)鉬（Iobaplatin)、依 鉬（Heptaplatin)等等。
[0003] 米鉬（Miriplatin Hydrate)是日本住友公司開發(fā)的一種新型脂溶性鉬類抗腫 瘤藥物。其中文化學(xué)名稱為（SP-4-2)-[(lR，2R)-1，2環(huán)己二氨-N，N' ]二（十四酸-0) 合鉑水合物，英文化學(xué)名稱為（SP-4-2)-[(lR，2R)-Cyclohexane-l，2-diamine-N，N，] bis(tetradecanoato 0)platinum monohydrate，分子式為 C34H68N2O4Pt · H20，分子量為 782. 01，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 研究表明，將米鉬懸浮于末梢栓塞劑碘化油中，形成的米鉬-Iipiodol既能栓塞 腫瘤的供血?jiǎng)用}，又能緩慢地釋放出藥物，而且還能夠選擇性地長(zhǎng)期停留于肝癌組織內(nèi)，使 肝組織內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間保持有效的藥物濃度，使得栓塞與化療相輔相成，互相促進(jìn)，同時(shí)還能有效 地降低其他鉑類抗腫瘤藥物的毒副作用和耐藥性。
[0006] 米鉑是溶于專用碘化罌粟子油脂肪酸乙酯（碘化油）、肝動(dòng)脈內(nèi)給藥的抗癌藥物， 其與碘化罌粟子油脂肪酸乙酯的親和性高，且肝動(dòng)脈內(nèi)給藥后滯留于腫瘤部位，混懸液中 的鉑成分可長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放進(jìn)入血液或組織中，鉑二價(jià)化合物與DNA結(jié)合，通過(guò)阻止DNA合 成抑制癌細(xì)胞增殖，提高了抗癌效果。
[0007] 然而，目前的鉑制劑雖然對(duì)治療肝癌有效，但其制劑對(duì)人體仍有毒副作用，因此， 如何降低毒副作用并發(fā)揮高療效已成為目前研究的重點(diǎn)。
[0008] CN1634017A公開了一種抗實(shí)體腫瘤的藥物組合物，其包括抗癌有效成分和藥用輔 料，抗癌有效成分為鉑類化合物，藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物， 在其降解吸收的過(guò)程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反 應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。然而其對(duì)于鉑類化合物尤其是米鉑發(fā)揮高療 效的作用仍較小。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明提供了一種鉑類藥物組合制劑及其制備方法 和應(yīng)用，特別是一種治肝癌藥物米鉑組合制劑及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的鉑類藥 物組合制劑能夠最大程度地發(fā)揮鉑類化合物的藥效作用并使其具有更低的毒副作用。
[0010] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：
[0011] 第一方面，本發(fā)明提供了一種鉑類藥物組合制劑，所述制劑按重量份包括如下藥 效成分：
[0012] (1)鉑類化合物65-85份；
[0013] (2)還原型谷胱甘肽50-200份。
[0014] 本發(fā)明中的鉑類化合物可以選自庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右奧馬 鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑或司鉑中的任意一種或至少兩種的混合 物，優(yōu)選為奧沙利鉑、洛鉑或米鉑中的任意一種或至少兩種的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為米鉑。
[0015] 本發(fā)明中的鉑類化合物在制劑中的含量為65-85重量份，例如可以是65重量份、 67重量份、70重量份、71重量份、72重量份、73重量份、74重量份、75重量份、76重量份、77 重量份、78重量份、79重量份、80重量份、83重量份、85重量份，優(yōu)選為72-80重量份。
[0016] 本發(fā)明中的還原型谷胱甘肽在制劑中的含量為50-200重量份，例如可以是50重 量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、110重量份、120重量份、130重量份、140 重量份、150重量份、170重量份、190重量份、200重量份，優(yōu)選為100-180重量份。
[0017] 本發(fā)明中通過(guò)向鉑類藥物制劑中增加還原型谷胱甘肽組分，能夠與鉑類化合物發(fā) 揮協(xié)同作用，其作為還原劑，具有體內(nèi)外抗氧化、抗過(guò)氧化作用，可減輕鉑類化合物的毒副 作用；最重要的是，還原型谷胱甘肽的加入具有活血化瘀、強(qiáng)化肝部微循環(huán)和正常肝細(xì)胞再 生作用，其與鉑類化合物，尤其是米鉑相互作用后，可進(jìn)一步增強(qiáng)鉑類化合物尤其是米鉑在 抗腫瘤藥物中的藥效，尤其對(duì)于治療肝癌，其具有更好的療效。
[0018] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明中所述制劑按重量份包括如下藥效成分：
[0019] (1)米鉑，以 C34H68N2O4Pt 計(jì)，65_85 份；
[0020] (2)還原型谷胱甘肽50-200份。
[0021] 本發(fā)明通過(guò)采用米鉑與還原型谷胱甘肽兩者組合，可使其發(fā)揮協(xié)同作用，還原型 谷胱甘肽的加入具有活血化瘀，強(qiáng)化肝部微循環(huán)和正常肝細(xì)胞再生作用，協(xié)同米鉑治好肝 癌，還原型谷胱甘肽還具有體內(nèi)外抗氧化、抗過(guò)氧化作用，可同時(shí)提高療效并減輕毒副作 用。
[0022] 本發(fā)明中的米鉑可采用注射用米鉑，或者將米鉑化合物配制成注射液形式，在此 不做特別限定。
[0023] 本發(fā)明中，所述制劑還含有藥用輔料，優(yōu)選地，所述藥用輔料為a)分子量 為 5000-15000、10000-20000、25000-35000 或 30000-50000 的聚乳酸；b)分子量為 5000-15000、10000-20000、25000-35000 或 30000-50000 的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物； c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；或d)對(duì)羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物，其中對(duì)羧苯基丙烷與葵 二酸的重量比為 10:90、20:80、30:70、40:60、50:50 或 60:40。
[0024] 第二方面，本發(fā)明還提供了如第一方面所述的鉑類藥物制劑的制備方法，包括以 下步驟：
[0025] (1)將鉑類化合物、還原型谷胱甘肽加入到叔丁醇中，在30_40°C溫度下攪拌使完 全溶解后，再加入異丙醇攪拌均勻；
[0026] (2)過(guò)濾、灌裝后，干燥，即得。
[0027] 本發(fā)明采用叔丁醇和異丙醇作為溶劑將鉑類化合物和還原型谷胱甘肽進(jìn)行溶解， 能夠進(jìn)一步降低毒副作用。
[0028] 本發(fā)明步驟（1)中，所述叔丁醇的加入量為13900-16500g，例如可以是13900g、 13950g、14000g、14050g、15000g、15500g、15800g、16500g;所述異丙醇的加入量為 450_550g，例如可以是 450g、460g、480g、490g、500g、520g、550g。
[0029] 優(yōu)選地，所述攪拌為超聲攪拌。
[0030] 本發(fā)明步驟（2)中，所述過(guò)濾用0. 22 μ m濾膜除菌過(guò)濾。
[0031] 本發(fā)明步驟（2)中，所述灌裝為待中間體檢測(cè)合格后，藥液灌裝于40mL西林瓶中， 半加塞；
[0032] 本發(fā)明步驟（2)中，所述干燥包括：a)冷凍干燥：將凍干箱空箱降溫至_40°C以 下，將樣品置凍干箱中，-40°C預(yù)凍，保持3-4h ;b)升華干燥：擱板溫度以5°C /小時(shí)升溫 至-25°C，-25°C保持12h ;c)解析干燥：擱板溫度以KTC /小時(shí)升溫至-1°C，保持6h，以 10°C /小時(shí)升溫至25°C，保持24h。
[0033] 將上述干燥后的樣品乳蓋，即壓塞出箱，乳蓋，并燈檢，可以制得本發(fā)明的鉑類藥 物制劑。
[0034] 本發(fā)明可以將上述鉑類藥物制劑制成藥劑學(xué)上可接受的任意劑型，例如可以是凍 干針劑、口服制劑、噴霧劑等等。
[0035] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述制劑的制備方法包括以下步驟：
[0036] (1)稱量：稱取米鉑、還原型谷胱甘肽、叔丁醇和異丙醇；
[0037] (2)配制：將米鉑、還原型谷胱甘肽加入到叔丁醇中，在30_40°C溫度下超聲攪拌 使完全溶解后，再加入異丙醇攪拌均勻；
[0038] (3)過(guò)濾：用0· 22 μ m濾膜除菌過(guò)濾；
[0039] (4)灌裝：待中間體檢測(cè)合格后，藥液灌裝于40mL西林瓶中，半加塞；
[0040] (5)干燥：a)冷凍干燥：將凍干箱空箱降溫至-40°C以下，將樣品置凍干箱 中，-40°C預(yù)凍，保持3-4h ;b)升華干燥：擱板溫度以5°C /小時(shí)升溫至_25°C，-25°C保持 12h ;c)解析干燥：擱板溫度以KTC /小時(shí)升溫至-I°C，保持6h，以KTC /小時(shí)升溫至25°C， 保持24h ;
[0041] (6)乳蓋：壓塞出箱，乳蓋；
[0042] (7)燈檢。
[0043] 第三方面，本發(fā)明還提供了如第一方面所述的鉑類藥物制劑在制備用于抗腫瘤尤 其是治療肝癌藥物中的應(yīng)用。
[0044] 將本發(fā)明的鉑類藥物制劑，尤其是米鉑藥物制劑應(yīng)用于治療肝癌藥物中時(shí)，通過(guò) 米鉑化合物與還原型谷胱甘肽的協(xié)同作用，使其具有更優(yōu)的療效并具有更低的毒副作用。 [0045] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明至少具有以下有益效果：
[0046] 本發(fā)明中通過(guò)向鉑類藥物制劑中增加還原型谷胱甘肽組分，能夠與鉑類化合物發(fā) 揮協(xié)同作用，其作為還原劑，具有體內(nèi)外抗氧化、抗過(guò)氧化作用，可減輕鉑類化合物的毒副 作用；最重要的是，還原型谷胱甘肽的加入具有活血化瘀、強(qiáng)化肝部微循環(huán)和正常肝細(xì)胞再 生作用，其與鉑類化合物，尤其是米鉑相互作用后，可進(jìn)一步增強(qiáng)鉑類化合物尤其是米鉑在 抗腫瘤藥物中的藥效，尤其對(duì)于治療肝癌，其具有更好的療效。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 下面通過(guò)【具體實(shí)施方式】來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0048] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對(duì)本發(fā) 明的具體限制。
[0049] 實(shí)施例1
[0050] I. 1 配方
[0052] 注：[1]、[2]制劑終產(chǎn)品沒(méi)有出現(xiàn)，冷凍干燥期間除去。
[0053] 1. 2制備工藝
[00